阿昔替尼(英立达)的治疗效果

1、一线晚期肾细胞癌

1)阿昔替尼(英立达)联合avelumab

阿昔替尼(英立达)联合avelumab的疗效和安全性已在标枪肾101试验(NCT02684006)中得到证实，这是一项随机、多中心、开放标签研究，涉及阿昔替尼(英立达)联合avelumab治疗886例未经治疗的晚期RCC患者，无论肿瘤PD-L1表达如何[意向治疗(ITT)人群]。自身免疫性疾病或需要全身免疫抑制的疾病患者被排除在外。

随机分配按东部肿瘤协作组(ECOG)绩效状态(PS) (0对1)和地区(美国对加拿大/西欧对世界其他地区)分层。

患者被随机(1:1)分配到以下治疗组之一:

a.阿昔替尼(英立达)5毫克，每日两次，口服，与avelumab 10毫克/千克联合静脉输注，每两周一次(N=442)。耐受阿昔替尼(英立达) 5毫克，每日两次且无2级或更高阿昔替尼(英立达)相关不良事件持续2周的患者，剂量可能增加至7毫克，随后增加至10毫克，每日两次。阿昔替尼(英立达)可中断给药或降至每日两次3毫克，随后降至每日两次2毫克，以控制毒性。

b.Sunitinib50毫克，每日一次，口服，持续4周，然后停药2周(N=444)，直至出现影像学或临床进展或出现不可接受的毒性。

继续使用阿昔替尼(英立达)和avelumab治疗，直至通过盲法独立中心审查(BICR)评估RECIST v1.1定义的疾病进展或出现不可接受的毒性。如果患者临床稳定，且研究者认为可获得临床益处，则允许在RECIST定义的疾病进展期之后给予阿昔替尼(英立达)和avelumab。在基线、第6周随机分配后、此后每6周一次直至随机分配后18个月以及之后每12周一次进行肿瘤状态评估，直至通过BICR记录了确认的疾病进展。

基线特征为中位年龄为61岁(范围:27至88岁)，38%的患者年龄为65岁或以上，75%为男性，75%为白人，ECOG PS分别为0 (63%)或1 (37%)。按照国际转移性肾细胞癌数据库(IMDC)风险组划分的患者分布情况为21%有利，62%中等，16%较差。

主要的疗效结果指标是无进展生存期(PFS)，通过RECIST v1.1的BICR评估，通过临床试验评估PD-L1阳性肿瘤患者的总生存期(OS)(PD-L1表达水平≥1%)。由于PFS在pd-l1阳性肿瘤患者中具有统计学意义[HR 0.61(95% CI： 0.48,0.79)]，然后在ITT人群中进行检测，在ITT人群中PFS也有统计学意义的改善。

中位总生存期随访为19个月，总生存期数据不成熟，ITT人群中有27%的死亡。

疗效结果见下表和下图。

表:JAVELIN Renal 101试验-ITT的疗效结果

BICR:盲法独立中心综述；CI:置信区间；NE:不可估量。

*基于分层对数秩的p值。

图:基于BICR评估- ITT的PFS的K-M估计值

2)阿昔替尼(英立达)联合pembrolizumab

在KEYNOTE-426 (NCT02853331)中研究了阿昔替尼(英立达)联合pembrolizumab的疗效，这是一项随机、多中心、开放标签试验，对861例未接受晚期RCC系统治疗的患者进行了研究。纳入的患者与PD-L1肿瘤表达状态无关。过去2年内患有需要全身免疫抑制的活动性自身免疫性疾病的患者不合格。随机分配按国际转移性RCC数据库联合会(IMDC)风险类别(有利与中等相对较差)和地理区域(北美与西欧相对于“世界其他地区”)分层。

患者被随机(1:1)分配到以下治疗组之一:

a.阿昔替尼(英立达) 5毫克口服，每日两次，与pembrolizumab 200毫克，静脉注射联用，每3周一次，最长24个月。耐受阿昔替尼(英立达) 5毫克，每日两次，共2个连续周期(6周)可增加至7毫克，随后增加至10毫克，每日两次。阿昔替尼(英立达)可中断给药或降至每日两次3毫克，随后降至每日两次2毫克，以控制毒性。

b.sunitinib50毫克，口服，每日一次，持续4周，然后停止治疗2周。

继续接受阿昔替尼(英立达)和pembrolizumab治疗，直至RECIST v1.1定义的疾病进展或不可接受的毒性。如果患者临床稳定，且研究者认为可获得临床益处，则允许在RECIST定义的疾病进展期之后给予阿昔替尼(英立达)和pembrolizumab。在基线、第12周随机分配后、之后每6周(直至第54周)以及之后每12周进行一次肿瘤状态评估。

研究人群特征为:中位年龄62岁(范围:26-90岁)；38%年龄在65岁或以上；73%为男性；79%为白人，16%为亚裔；20%和80%的患者的基线KPS分别为70至80和90至100；并且按照IMDC风险类别的患者分布是31%有利，56%中等和13%差。

主要疗效结果指标为OS和PFS，由BICR根据RECIST v1.1评估，修改后每个器官最多可追踪10个目标病变和5个目标病变。

其他疗效结果衡量指标包括ORR(由BICR评估)。与sunitinib相比，在随机分配接受阿昔替尼(英立达)联合培布罗珠单抗治疗的患者中，首次预先指定的中期分析显示OS有具有统计学意义的改善。试验还显示PFS和ORR有统计学意义的改善。当根据事先确定的最终分析的计划死亡人数观察到418例死亡时，进行了更新的OS分析。表11和图3总结了KEYNOTE-426的疗效结果。

表:KEYNOTE-426的疗效结果

CI:置信区间；NR:未达到；ORR:客观应答率；OS:总体生存率；PFS:无进展生存期。

*基于分层Cox比例风险模型

†基于分层对数秩检验

‡p 值(单侧)与分配给本次中期分析的 0.0001α 值进行比较(最终分析的事件数占计划事件数的 39%)。

§p 值(单侧)与分配给本次中期分析的 0.0013 α 值进行比较(最终分析的事件数占计划事件数的 81%)。

¶基于Miettinen和Nurminen方法，按 IMDC 风险组别和地理区域分层

图:KEYNOTE-426中总生存期的Kaplan-Meier曲线

在一项探索性分析中，对IMDC病患者OS的最新分析结果为:有利、中等，中度/不良和不良风险的HR分别为1.17 (95% CI: 0.76，1.80)、0.67 (95% CI: 0.52，0.86)、0.64 (95% CI: 0.52、0.80)和0.51 (95% CI: 0.32、0.81)。

2、一线晚期肾细胞癌

在一项随机、开放标签、多中心的3期研究中评估了阿昔替尼(英立达)的安全性和有效性。晚期肾细胞癌(N=723)患者在1次全身治疗期间或治疗后进展，包括舒尼替尼或含细胞因子的方案随机(1：1)接受阿昔替尼(英立达)(N=361)或索拉非尼(N=362)。无进展生存期(PFS)由独立中央审查委员会进行评估。其他终点包括客观缓解率(ORR)和总生存率(OS)。

在本研究纳入的患者中，389例患者(54%)之前接受了1次基于舒尼替尼的治疗，251例患者(35%)之前接受了1次基于细胞因子的治疗(白细胞介素-2或干扰素-阿尔法)，59例患者(8%)之前接受了1次基于贝伐单抗的治疗，24例患者(3%)之前接受了1次基于替西罗莫司的治疗。阿昔替尼(英立达)组和索拉非尼组在年龄(中位61岁)、性别(72%男性)、种族(75%白人、21%亚洲人)、东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态(55% 0、45%和5%1)(99%透明细胞)方面的基线人口统计学和疾病特征相似。

在PFS终点方面，阿昔替尼(英立达)优于sorafenib，具有统计学显著优势。两组OS评分比较，差异无统计学意义。

表:疗效结果