阿昔替尼(英立达)的注意事项

1、高血压

在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有145名(40%)出现高血压，接受索拉非尼治疗的355名患者中有103名(29%)出现高血压。在接受阿昔替尼(英立达)治疗的56/359例患者(16%)和接受索拉非尼治疗的39/355例患者(11%)中观察到3/4级高血压。接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有2名(< 1%)发生高血压危象，接受索拉非尼治疗的患者中无一例发生。高血压(收缩压>150mmHg或舒张压>100mmHg)的中位发病时间在阿昔替尼(英立达)治疗开始的第一个月内，且早在阿昔替尼(英立达)治疗开始后4天就观察到血压升高。高血压采用标准抗高血压治疗。接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有1名(<1%)因高血压而中止阿昔替尼(英立达)治疗，接受索拉非尼治疗的患者中无一例。

开始阿昔替尼(英立达)前，确保血压得到良好控制。监测患者是否患有高血压，并根据需要采用标准抗高血压治疗。根据高血压的严重程度，停用阿昔替尼(英立达)，然后减少剂量或永久停用。

2、动脉血栓栓塞事件

临床试验中，曾报告动脉血栓栓塞事件，包括死亡。在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，在接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有4名(1%)发生3/4级动脉血栓栓塞事件，在接受索拉非尼治疗的355名患者中有4名(1%)发生此类事件。接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有1名(<1%)报告了致命性脑血管意外，接受索拉非尼治疗的患者中无一例。

在过去12个月内发生动脉血栓栓塞事件的患者中，尚未研究阿昔替尼(英立达)。在阿昔替尼(英立达)临床试验中，17/715例患者(2%)报告了动脉血栓栓塞事件(包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、心肌梗死和视网膜动脉闭塞)，其中2例死亡继发于脑血管意外。

如果治疗期间发生动脉血栓栓塞事件，永久停用阿昔替尼(英立达)。

3、静脉血栓栓塞事件

临床试验中，曾报告静脉血栓栓塞事件，包括死亡。在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有11名(3%)发生静脉血栓栓塞事件，接受索拉非尼治疗的355名患者中有2名(1%)发生静脉血栓栓塞事件。接受阿昔替尼(英立达)治疗(包括肺栓塞、深静脉血栓形成、视网膜静脉阻塞和视网膜静脉血栓形成)的359名患者中有9名(3%)和接受索拉非尼治疗的355名患者中有2名(1%)报告了3/4级静脉血栓栓塞事件。接受阿昔替尼(英立达)治疗的359例患者中有1例(<1%)报告了致命性肺栓塞，接受索拉非尼治疗的患者中无一例发生。

阿昔替尼(英立达)尚未在过去6个月内发生静脉血栓栓塞事件的患者中进行研究。在阿昔替尼(英立达)的临床试验中，22/715例(3%)患者报告了静脉血栓栓塞事件，其中2例死亡继发于肺栓塞。

监测VTE和肺栓塞的体征和症状。停用阿昔替尼(英立达)，然后根据VTE病的严重程度恢复相同剂量或永久停用。

4、出血

在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗肾细胞癌患者的对照临床研究中，58/359(16%)接受阿昔替尼(英立达)的患者和64/355(18%)接受索拉非尼的患者发生了出血性事件。5/359(1%)接受阿昔替尼(英立达)(包括脑出血、血尿、咯血、下消化道出血和黑便)和11/355(3%)接受索拉非尼的患者报告了3/4级出血性事件。1/359(<1%)接受阿昔替尼(英立达)(胃出血)和3/355(1%)接受索拉非尼的患者出现致命出血。

阿昔替尼(英立达)尚未在有未经治疗的脑转移或近期活动性胃肠道出血证据的患者中进行研究，不应将这些患者应用于这些患者。根据出血的严重程度和持续性，减少阿昔替尼(英立达)或停用。

5、 心力衰竭

在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗肾细胞癌患者的对照临床研究中，报告有6/359(2%)接受阿昔替尼(英立达)的患者和3/355(1%)接受索拉非尼的患者出现心力衰竭。在2/359(1%)接受阿昔替尼(英立达)的患者和1/355(<1%)接受索拉非尼的患者中观察到3/4级心力衰竭。2/359(1%)接受阿昔替尼(英立达)的患者和1/355(<1%)接受索拉非尼的患者发生致命心力衰竭。在使用阿昔替尼(英立达)治疗期间监测心力衰竭的体征或症状。心力衰竭的治疗可能需要减少剂量、中断剂量或永久停用阿昔替尼(英立达)。

6、胃肠道穿孔和瘘形成

在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，在接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有1名(< 1%)发生胃肠道穿孔，在接受索拉非尼治疗的患者中无一例发生。在阿昔替尼(英立达)临床试验中，715例患者中有5例(1%)报告有胃肠道穿孔，包括一例死亡。除胃肠道穿孔病例外，中还报告了瘘管4/715例(1%)。

在整个阿昔替尼(英立达)治疗期间定期监测胃肠道穿孔或瘘的症状。

7、甲状腺功能障碍

在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗肾细胞癌患者的对照临床研究中，69/359(19%)接受阿昔替尼(英立达)和29/355接受索拉非尼(8%)患者出现甲状腺功能减退。4/359(1%)患者接受阿昔替尼(英立达)，4/355(1%)患者(1%)接受索拉非尼，甲状腺功能亢进。在治疗前使用甲状腺刺激激素(TSH)<5 μU/毫升的患者中，79/245(32%)患者接受阿昔替尼(英立达)和25/232(11%)患者的TSH升高至≥10μU/毫升。

在阿昔替尼(英立达)治疗开始前，并定期监测甲状腺功能。根据标准的医疗实践治疗甲状腺功能减退和甲状腺机能亢进，以维持甲状腺正常状态。

8、伤口愈合受损

接受抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路药物治疗的患者可能会出现伤口愈合受损。因此，阿昔替尼(英立达)可能会对伤口愈合产生不利影响。

择期手术前，停用阿昔替尼(英立达)至少2天。大手术后至少2周内不要给药，直至伤口完全愈合。根据伤口愈合不良的严重程度和持续时间，恢复阿昔替尼(英立达)，减少剂量或停用。在伤口愈合并发症消退后恢复阿昔替尼(英立达)的安全性尚未确定。

9、可逆性后部白质脑病综合征

在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，在接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有1名(< 1%)报告可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)，在接受索拉非尼治疗的患者中无一例。在与阿昔替尼(英立达)一起进行的其他临床试验中，另有两份关于RPLS的报告。

RPLS病是一种神经系统疾病，可表现为头痛、癫痫、嗜睡、意识错乱、失明和其他视觉和神经系统障碍。可能存在轻度至重度高血压。磁共振成像对于确认RPLS的诊断是必要的。在RPLS发展中国家的患者中永久停用阿昔替尼(英立达)。在以前经历过RPLS的患者中重新开始阿昔替尼(英立达)治疗的安全性尚不清楚。

10、蛋白尿

在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC患者的对照临床研究中，39/359(11%)接受阿昔替尼(英立达)治疗的患者和26/355(7%)接受索拉非尼治疗的患者报告有蛋白尿。接受阿昔替尼(英立达)治疗的359名患者中有11名(3%)报告有3级蛋白尿，接受索拉非尼治疗的355名患者中有6名(2%)报告有3级蛋白尿。

建议在阿昔替尼(英立达)治疗开始前和治疗期间定期监测蛋白尿。对于出现中度至重度蛋白尿的患者，停用阿昔替尼(英立达)，然后减少剂量。

11、肝中毒

1)阿昔替尼(英立达)作为单一药物

在一项使用阿昔替尼(英立达)治疗RCC的对照临床研究中，两个治疗组22%的患者出现所有级别的丙氨酸转氨酶(ALT)升高，阿昔替尼(英立达)治疗组< 1%的患者出现3/4级事件。当用作单一药物时，在阿昔替尼(英立达)治疗开始前和治疗期间定期监测ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)和胆红素。

2)阿昔替尼(英立达)联合avelumab或pembrolizumab

阿昔替尼(英立达)与avelumab或pembrolizumab联合用药会导致肝毒性，3级和4级ALT和AST升高的频率高于预期。在治疗开始前和治疗期间定期监测肝酶。与单剂给药相比，考虑更频繁地监测肝酶。对于肝酶升高，中断或永久停用阿昔替尼(英立达)和avelumab或pembrolizumab，并根据需要给予皮质类固醇。

阿昔替尼(英立达)和avelumab联合用药时，分别有9%和7%的患者报告3级和4级ALT升高和AST升高。在ALT ≥3次ULN(2-4级，n=82)的患者中，92%的患者ALT降至0-1级。在73名接受阿夫卢单抗(n=3)或阿昔替尼(n=25)单剂给药或两者同时给药(n=45)的患者中，没有接受阿夫卢单抗治疗的患者、6名接受阿昔替尼(英立达)治疗的患者和15名同时接受阿夫卢单抗和阿昔替尼(英立达)治疗的患者中观察到ALT ≥3次ULN复发。22例(88%)ALT≥3 ULN复发患者随后从事件中恢复至0-1级。7%的患者报告有免疫介导性肝炎，包括4.9%的3级或4级免疫介导性肝炎。肝毒性导致7%的患者永久停药，免疫介导性肝炎导致5%的患者永久停用avelumab或阿昔替尼(英立达)。34例患者接受皮质类固醇治疗，1例患者接受非类固醇免疫抑制剂治疗。在数据截止时，35例患者中有31例出现肝炎消退。

在阿昔替尼(英立达)和派姆单抗联合使用后，3级和4级的ALT增加(20%)，AST增加(13%)。59%的ALT升高的患者接受了全身性糖皮质激素治疗。在ALT≥3倍于ULN(2-4级，n=116)的患者中，94%的ALT分解为0-1级。在92名患者再次挑战派姆单抗(n=3)或阿昔替尼(英立达)(n=34)管理作为一个代理或(n=55)，复发的铝≥3倍ULN观察1患者接受派姆单抗，16患者接受阿昔替尼(英立达)，和24患者接受派姆单抗和阿昔替尼(英立达)。所有ALT≥3 ULN复发的患者随后从该事件中恢复。

12、用于肝功能损害患者

与肝功能正常的受试者相比，中度肝功能损害(Child-Pugh B类)受试者中的axitinib系统暴露量较高。中度肝功能损害(Child-Pugh B类)患者服用阿昔替尼(英立达)时，建议减少剂量。尚未在严重肝功能损害(Child-Pugh C类)患者中研究阿昔替尼(英立达)。

13、重大心血管不良事件(MACE)

阿昔替尼(英立达)与avelumab联合用药会导致严重且致命的心血管事件。考虑左心室射血分数的基线和定期评估。监测心血管事件的体征和症状。优化心血管风险因素的管理，例如高血压、糖尿病或血脂异常。对于3-4级心血管事件，永久停用阿昔替尼(英立达)和avelumab。

在一项随机试验中，7%的阿昔替尼(英立达)联合阿维鲁单抗治疗的晚期肾细胞癌患者发生MACE，而舒尼替尼治疗的患者为3.4%。这些事件包括因心脏事件所致的死亡(1.4%)、3-4级心肌梗死(2.8%)和3-4级充血性心力衰竭(1.8%)。MACE发病的中位时间为4.2个月(范围：2天至24.5个月)。

14、胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制和动物研究发现，阿昔替尼(英立达)对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。没有可用的人体数据来告知药物相关风险。在动物发育毒性研究中，在母体暴露量低于推荐临床剂量的人暴露量时，阿昔替尼(英立达)具有致畸、胚胎毒性和胎仔毒性。告知女性的生殖潜力和对胎儿的潜在风险，并在阿昔替尼(英立达)治疗期间和末次给药后1周内使用有效避孕方法。建议有生殖潜力的女性的男性伴侣在接受阿昔替尼(英立达)治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效避孕方法。

当阿昔替尼(英立达)与avelumab或pembrolizumab联合用药时，有关妊娠和避孕信息，请参阅avelumab或pembrolizumab的完整处方信息。