维奈克拉片(Venetoclax)

1、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

1)与奥滨尤妥珠单抗联合用药

CLL14 (BO25323)是一项随机(1:1)、多中心、开放标签、积极对照试验(NCT02242942)，评估了在既往未接受过治疗的CLL病伴共存疾病患者中(总累积疾病评级量表[CIRS]评分> 6或CLcr<70毫升/分钟)使用维奈克拉片(Venetoclax)联合奥滨尤妥珠单抗(VEN+G)与奥滨尤妥珠单抗联合苯丁酸氮芥(GClb)的疗效和安全性。该试验要求肝转氨酶和总胆红素≤2倍正常上限，并排除了Richter转化或除眼、耳、鼻和喉器官系统以外的任何单个器官/系统CIRS评分为4分的患者。

所有患者在第1天、第1个周期的第8天和第15天以及随后每个周期的第1天接受1000毫克奥滨尤妥珠单抗治疗(第一剂可分为第1天和第2天的100毫克和900毫克)，共6个周期。VEN+G组患者在第1周期第22天开始为期5周的维奈克拉片(Venetoclax)递增给药方案，并从第3周期第1天开始每日一次口服维奈克拉片(Venetoclax)400毫克，直至第12周期最后一天。

随机分配至GClb组的患者在第1至12周期的第1天和第15天口服苯丁酸氮芥0.5毫克/千克。每个周期为28天。

共有432名患者被随机分配，每组216名。两组的基线人口统计学和疾病特征相似。中位年龄为72岁(范围:41-89岁)，89%为白人，67%为男性；Binet期和C期分别为36%和43%，东部肿瘤协作组(ECOG)绩效状态为< 2的为88%。中位CIRS评分为8.0(范围:0至28)，58%的患者CLcr<70毫升/分钟。8%的患者检测到17p缺失，10%的患者检测到TP53突变，19%的患者检测到11q缺失，57%的患者检测到未突变的IgVH。

疗效以独立审查委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)为依据。PFS的中位随访时间为28个月(范围:0至36个月)。CLL14的疗效结果见表19。下图所示为PFS的Kaplan-Meier曲线。

表:CLL14的疗效结果

图:CLL14中由IRC评估的无进展生存期的Kaplan-Meier曲线

分析时，尚未达到中位总生存期(OS)，发生事件的患者不到10%。OS的中位随访时间为28个月。

使用等位基因特异性寡核苷酸聚合酶链式反应(ASO-PCR)评估最小残留病(MRD)。阴性状态的定义是每104个白细胞中少于一个CLL细胞。表20显示了治疗完成后3个月MRD阴性率(无论有无反应)以及达到CR的患者。在本次评估中，134例外周血MRD阴性的VEN+G组患者的骨髓标本匹配；其中，122例(91%)患者的外周血和骨髓MRD均为阴性。

表:CLL14治疗完成三个月后的最小残留疾病阴性率

治疗结束后12个月，接受VEN+G治疗的患者外周血MRD阴性率为58% (126/216)，接受GClb治疗的患者为9% (20/216)。

2)与利妥昔单抗联合用药

MURANO是一项随机(1:1)、多中心、开放标签试验(NCT02005471)，旨在评估维奈克拉片(Venetoclax)联合利妥昔单抗(VEN+R)与苯达莫司汀联合利妥昔单抗(B+R)治疗至少接受过一个疗程既往治疗的CLL病患者的疗效和安全性。VEN+R组患者完成了维奈克拉片(Venetoclax)5周递增给药方案，并在无疾病进展或不可接受毒性的情况下，从利妥昔单抗周期1第1天开始，每天口服一次400毫克维奈克拉片(Venetoclax)，持续24个月。利妥昔单抗在5周剂量递增后开始给药，第1周期第1天静脉注射375毫克/平方米，第2-6周期第1天静脉注射500毫克/平方米。随机分配至B+R组的患者在第1和第2天静脉注射苯达莫司汀70毫克/平方米，共6个周期，并按上述剂量和时间表与利妥昔单抗联合用药。每个周期为28天。

共有389名患者被随机分配:194名被分配至VEN+R组，195名被分配至B+R组。VEN+R和B+R组的基线人口统计学和疾病特征相似。中位年龄为65岁(范围:22至85岁)，97%为白人，74%为男性，99%为ECOG表现状态< 2。先前治疗的中位线为1(范围:1至5)；59%接受过1次既往治疗，26%接受过2次既往治疗，16%接受过3次或更多次既往治疗。既往治疗包括烷化剂(94%)、抗CD20抗体(77%)、B细胞受体途径抑制剂(2%)和既往嘌呤类似物(81%，包括氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗55%)。24%的患者检测到17p缺失，25%的患者检测到TP53突变，32%的患者检测到11q缺失，63%的患者检测到未突变的IgVH。

疗效以IRC评估的PFS为依据。PFS的中位随访时间为23.4个月(范围:0至37.4+个月)。下表所示为MURANO的疗效结果。PFS的Kaplan-Meier曲线如图所示。

表:IRC评估的MURANO疗效结果

图:MURANO由IRC评估的无进展生存期的Kaplan-Meier曲线

在利妥昔单抗末次给药后3个月，PR达到或优于PR的患者外周血MRD阴性率在VEN+R组为54% (104/194)，B+R组为12% (23/195)。在此时间点，VEN+R组MRD-阴性CR/CRi率为3% (6/194)，B+R组为2% (3/195)。

71个月随访

在71个月的总体随访中，研究者评估的VEN+R组PFS中位值为53.6个月(95% CI: 48.4，57.0)，B+R组为17.0个月(95% CI: 15.5，21.7)。

两组均未达到中位OS。16% (32/194)的VEN+R组患者和33% (64/195)的B+R组患者发生死亡(分层HR 0.4095% CI [0.26，0.62])。OS的Kaplan-Meier曲线如下图所示。

图:MURANO总生存期的Kaplan-Meier曲线

3)单一疗法

维奈克拉片(Venetoclax)单药疗法在先前接受过治疗的CLL或SLL的疗效基于三项单臂试验。

1)M13-982

M13-982 (NCT01889186)是一项开放标签、多中心试验，纳入了至少接受过一次既往治疗的106例17p缺失CLL病患者。在试验中，使用Vysis CLL FISH探针试剂盒在患者外周血标本中确认了17p缺失，该试剂盒经FDA批准可用于选择接受维奈克拉片(Venetoclax)治疗的患者。在逐步增加给药方案完成后，患者接受了维奈克拉片(Venetoclax)400毫克口服给药，每日一次。

疗效以IRC评估的总有效率(ORR)为依据。

下表汇总了试验人群的基线人口统计学和疾病特征。

表:M13-982中的基线患者特征

评估时的中位治疗时间为12.1个月(范围:0至21.5个月)。疗效结果见下表。

表:M13-982中17p缺失先前接受过CLL治疗的患者每个IRC的疗效结果

首次缓解的中位时间为0.8个月(范围:0.1至8.1个月)。

根据以后的数据截止日期和研究者评估的疗效，应答持续时间(DOR)在2.9至32.8+个月之间。随访中位时间为22个月，未达到DOR中位值。

对于达到CR或CRi的患者，在使用维奈克拉片(Venetoclax)治疗后，评估了外周血和骨髓中的最小残留疾病。3%(3/106)在外周血和骨髓中达到MRD阴性(每104个白细胞中少于一个CLL细胞)。

2)M12-175

M12-175 (NCT01328626)是一项开放标签、多中心试验，纳入了之前接受过CLL或SLL治疗的患者，包括17p缺失的患者。对67名患者(59名CLL患者，8名SLL患者)进行了疗效评估，这些患者在逐步增加给药方案完成后，接受了每日一次维奈克拉片(Venetoclax)口服治疗。患者继续此剂量直至患病进展或不可接受的毒性。评估时的中位治疗持续时间为22.1个月(范围:0.5至71.7个月)。

中位年龄为65岁(范围:42至84岁)，78%为男性，87%为白人。既往治疗的中位次数为3次(范围:1至11次)。基线时，67%的患者有一个或多个≥5厘米的淋巴结，30%的患者有ALC≥25 x 109/升，33%有记录的未突变IgVH，21%有记录的17p缺失。

疗效是根据2008年IWCLL指南并由IRC评估的。ORR为76% (95% CI: 64%，86%)，CR + CRi率为10%，PR率为66%。中位DOR为36.2个月(范围:2.4 ~ 52.4个月)。

3)M14-032

M14-032 (NCT02141282)是一项开放标签、多中心试验，纳入了之前接受过伊布替尼或艾代拉利昔布治疗并在治疗当天或之后进展的CLL患者。在逐步增加给药方案完成后，患者接受了维奈克拉片(Venetoclax)400毫克口服给药，每日一次。患者继续服用该剂量，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。分析时，治疗的中位持续时间为19.5个月(范围:0.1至39.5个月)。

在接受治疗的127名患者中(91名既往接受伊布替尼治疗，36名既往接受艾代拉利昔治疗)，中位年龄为66岁(范围:28至85岁)，70%为男性，92%为白人。既往治疗的中位次数为4次(范围:1至15次)。基线时，41%的患者有一个或多个≥5厘米的淋巴结，31%的患者有ALC ≥25 x 109/升，57%的患者有记录的未突变IgVH，39%的患者有记录的17p缺失。

疗效依据2008年IWCLL指南，由IRC评估。ORR为70% (95% CI: 61%，78%)，CR + CRi率为5%，PR率为65%。未达到中位DOR，中位随访时间为19.9个月(范围:2.9至36个月)。

2、急性髓系白血病

对75岁或以上新诊断AML的成人患者进行了维奈克拉片(Venetoclax)研究，这些患者的合并症至少基于以下标准之一:基线ECOG表现状态为2-3、严重心脏或肺合并症、中度肝功能损害、CLcr <45毫升/分钟或其他合并症。

1)与阿扎胞苷或地西他滨联合用药

VIALE-A是一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照、多中心试验(NCT02993523)，评估了维奈克拉片(Venetoclax)联合阿扎胞苷(VEN+AZA)与安慰剂联合阿扎胞苷(PBO+AZA)的疗效和安全性。

在递增给药方案完成后的第1-28天，患者接受静脉注射或皮下注射维奈克拉片(Venetoclax)400毫克口服(每日一次)，或安慰剂联合阿扎胞苷75毫克/平方米，从第1周期第1天开始的每个28天周期的第1-7天开始。在升温期间，患者接受了TLS预防治疗，并住院接受监测。

一旦骨髓评估证实缓解(定义为第1周期治疗后少于5%的白血病原始细胞伴血细胞减少)，则中断维奈克拉片(Venetoclax)或安慰剂治疗达14天或直至ANC≥500/微升且血小板计数≥50×103/微升。对于患有以下疾病的患者耐药性疾病在第1个周期结束时，在第2或3个周期之后并按照临床指示进行骨髓评估。中断治疗后，阿扎胞苷与维奈克拉片(Venetoclax)或安慰剂在同一天恢复治疗。在治疗血液学毒性的临床试验中实施了阿扎胞苷减量。患者继续接受治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

共有431名患者被随机分配:286名分配至VEN+AZA组，145名分配至PBO+AZA组。下表所示为基线人口统计和疾病特征。

表:VIALE-A地区AML患者的基线人口统计学和疾病特征

疗效以总生存期(OS)为基础，从随机分配之日起至因任何原因导致死亡时止进行测量。VEN+AZA联合用药在OS方面优于PBO+AZA。

OS的Kaplan-Meier曲线如下图所示。下表所示为VIALE-A的疗效结果。

图:VIALE-A中总生存期的Kaplan-Meier曲线

表:VIALE-A的疗效结果

在接受VEN+AZA治疗的患者中，155例在基线时依赖于红细胞(RBC)和/或血小板输注；在这些患者中，49% (76/155)在任何连续≥56天的基线后期间变得独立于RBC和血小板输注。在接受VEN+AZA治疗的患者中，131例在基线时独立于RBC和血小板输注，69% (90/131)在任何连续≥56天的基线后期间保持输血独立。在接受PBO+AZA治疗的患者中，81例在基线时依赖于RBC和/或血小板输注；在这些患者中，27% (22/81)的患者在任何连续≥56天的基线后期间变得独立于RBC和血小板输注。在接受PBO+AZA治疗的患者中，64例在基线时独立于RBC和血小板输注，42% (27/64)在任何连续≥56天的基线后期间保持独立于输注。

采用VEN+AZA治疗后，CR或CRh首次缓解的中位时间为1.0个月(范围:0.6至14.3个月)。

2)M14-358

M14-358 (NCT02203773)是一项非随机、开放标签试验，旨在评估维奈克拉片(Venetoclax)联合阿扎胞苷(N=84)或地西他滨(N=31)治疗新诊断AML患者的疗效。在这些患者中，67名接受阿扎胞苷联合治疗的患者和13名接受地西他滨联合治疗的患者年龄均为75岁或以上，或患有妨碍使用强化诱导化疗的合并症。

在完成递增给药方案后，患者接受静脉注射维奈克拉片(Venetoclax)400毫克，口服给药，每日一次，联合阿扎胞苷(75毫克/平方米，从第1周期第1天开始的每个28天周期第1-7天静脉或皮下给药)或地西他滨(20毫克/平方米，从第1周期第1天开始的每个28天周期第1-5天静脉给药)。在上升阶段，患者接受了TLS预防治疗，并住院接受监测。患者继续接受治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。一旦骨髓评估证实缓解(定义为白血病原始细胞少于5%)，伴有第1周期治疗后的血细胞减少，则中断维奈克拉片(Venetoclax)长达14天或直至ANC≥500/微升且血小板计数≥50×103/微升。在治疗血液学毒性的临床试验中实施了阿扎胞苷减量。临床试验中未实施地西他滨的剂量减少。下表所示为基线人口统计和疾病特征。

表:静脉CLEXTA联合阿扎胞苷或地西他滨治疗AML患者的基线患者特征

疗效结果见下表。

表:维奈克拉片(Venetoclax)联合阿扎胞苷或地西他滨治疗初诊AML患者的疗效结果

维奈克拉片(Venetoclax)联合阿扎胞苷治疗的中位随访时间为15.9个月(范围:0.4至40.3个月)。CR的中位持续时间为23.8个月(95% CI: 15.4，-)，CR+CRh的中位持续时间为26.5个月(95% CI: 17.4，-)。

维奈克拉片(Venetoclax)联合地西他滨治疗的中位随访时间为11.0个月(范围:0.7至38.8个月)。CR的中位持续时间为12.7个月(95% CI: 1.4，-)，CR+CRh的中位持续时间为12.7个月(95% CI: 1.4，20.0)。CR的持续时间定义为

从首次记录CR到第一次复发、临床疾病进展或疾病进展导致死亡(以最早发生者为准)的时间。CR+CRh的持续时间定义为从首次记录CR或CRh到第一次复发、临床疾病进展或因疾病进展导致死亡(以发生最早者为准)的时间。

接受维奈克拉片(Venetoclax)联合阿扎胞苷治疗的患者首次CR或CRh的中位时间为1.0个月(范围:0.7至8.9个月)。

接受维奈克拉片(Venetoclax)联合地西他滨治疗的患者首次CR或CRh的中位时间为1.9个月(范围:0.8至4.2个月)。

在接受维奈克拉片(Venetoclax)联合阿扎胞苷治疗的患者中，12% (8/67)随后接受了干细胞移植。

该试验纳入了另外35名患者(年龄范围:65至74岁)，他们没有排除使用强化诱导化疗的已知合并症，并接受了维奈克拉片(Venetoclax)联合阿扎胞苷(N=17)或地西他滨(N=18)治疗。

在17名接受维奈克拉片(Venetoclax)联合阿扎胞苷治疗的患者中，CR率为35% (95% CI: 14%，62%)。CRh率为41% (95% CI: 18%，67%)。9名(53%)患者随后接受了干细胞移植。

在18名接受维奈克拉片(Venetoclax)联合地西他滨治疗的患者中，CR率为56% (95% CI: 31%，79%)。CRh率为22% (95% CI: 6.4%，48%)。四(22%)名患者随后接受了干细胞移植。

3)与低剂量阿糖胞苷联合用药

VIALE-C是一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照、多中心试验(NCT03069352)，评估了维奈克拉片(Venetoclax)联合低剂量阿糖胞苷(VEN+LDAC)与安慰剂联合低剂量阿糖胞苷(PBO+LDAC)的疗效和安全性。

患者在递增给药方案完成后的第1-28天接受静脉注射维奈克拉片(Venetoclax)600毫克口服给药，每日一次，或接受安慰剂联合阿糖胞苷20毫克/平方米皮下给药，自第1个周期第1天开始的每个28天周期的第1-10天每日一次。在上升阶段，患者接受了TLS预防治疗，并住院接受监测。

一旦骨髓评估证实缓解(定义为第1周期治疗后少于5%的白血病原始细胞伴血细胞减少)，则中断维奈克拉片(Venetoclax)或安慰剂治疗达14天或直至ANC≥500/微升且血小板计数≥50×103/微升。对于第1周期结束时患有耐药性疾病的患者，在第2或第3周期之后并按照临床指示进行骨髓评估。中断治疗后，在服用维奈克拉片(Venetoclax)或安慰剂的同一天恢复LDAC治疗。患者继续接受治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。下表所示为基线人口统计和疾病特征。

表:VIALE-C地区AML患者的基线人口统计学和疾病特征

疗效基于CR率和CR持续时间，并有支持性证据显示CR+CRh率、CR+CRh持续时间以及从输血依赖到输血独立的转换率。VEN+LDAC组的CR率为27%（95%可信区间： 20%，35%），CR中位持续时间为11.1个月（95% CI： 6.1，-），PBO+LDAC组的CR率为7.4%（95%可信区间： 2.4%，16%），CR中位持续时间为8.3个月（95% CI： 3.1，-）。VEN+LDAC组的CR+CRh率为47%（95% CI： 39%，55%），PBO+LDAC组为15%（95% CI： 7.3%，25%），VEN+LDAC治疗的CR+CRh中位持续时间为11.1个月，PBO+LDAC治疗为6.2个月。接受VEN+LDAC治疗后，CR或CRh首次反应的中位时间为1.0个月（范围：0.7-5.8个月）。在接受VEN+LDAC治疗的患者中，111例在基线时依赖于RBC和/或血小板输注；在这些患者中，33% (37/111)的患者在任何连续≥56天的基线后期间变得独立于RBC和血小板输注。在接受VEN+LDAC治疗的患者中，32例在基线时独立于RBC和血小板输注，50% (16/32)在任何连续≥56天的基线后期间保持输血独立。

在接受VEN+LDAC治疗的患者中，111例在基线时依赖于红细胞和/或血小板输血；在这些患者中，33%（37/111）患者在基线后56天连续≥期间独立于红细胞和血小板输血。在接受VEN+LDAC治疗的患者中，32例在基线时独立于红细胞和血小板输血，50%（16/32）在基线后56天的连续≥期间保持独立输血。

在接受PBO+LDAC治疗的患者中，55例在基线时依赖红细胞和/或血小板输血；在这些患者中，13%（7/55）患者在基线后连续≥56天内独立于红细胞和血小板输血。在接受PBO+LDAC治疗的患者中，13例在基线时独立于红细胞和血小板输血，31%（4/13）在基线后56天的连续≥期间保持独立输血。

VEN+LDAC与PBO+LDAC相比并没有显著改善OS。OS的危险比（HR）为0.75（95% CI：0.52、1.07）；p值为0.114。VEN+LDAC组的中位OS为7.2个月（95% CI： 5.6,10.1），PBO+LDAC组的中位OS为4.1个月（95% CI： 3.1,8.8）。

4)M14-387

M14-387 (NCT02287233)是一项非随机、开放标签试验，旨在评估VEN+LDAC (N=82)在新诊断AML患者中的疗效，包括先前因既往血液学疾病接触过低甲基化药物的患者。在这些患者中，61名为75岁或以上，或患有妨碍使用强化诱导化疗的合并症。

患者在上升期结束后的第1-28天口服600毫克，联合阿糖胞苷20毫克/平方米，从第1天开始的每个28天周期的第1-10天，每天1天。在增加过程中，患者接受TLS预防并住院监测。一旦骨髓评估证实缓解，定义为第1周期治疗后细胞减少的白血病细胞，静脉注射中断14天或直到ANC≥500/微升，血小板计数≥50×103/微升。患者继续治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。基线人口统计学和疾病特征见下表。

表:维奈克拉片(Venetoclax)联合低剂量阿糖胞苷治疗AML患者的基线患者特征

中位随访时间为7.3个月(范围:0.3-54.0个月)。CR率为21% (95% CI: 12，34)，CRh率为21% (95% CI: 12，34)。

CR的中位持续时间为22.9个月(95% CI: 5.1，-)，CR+CRh的中位持续时间为14.3个月(95% CI: 6.1，31.2)。

接受VEN+LDAC治疗的患者首次CR或CRh的中位时间为1.0个月(范围:0.8至9.4个月)。

该试验纳入了另外21名患者(年龄范围:67至74岁)，他们没有排除使用强化诱导化疗的已知合并症，并接受了维奈克拉片(Venetoclax)治疗。CR率为33% (95% CI: 15%，57%)。CRh率为24% (95% CI: 8.2%，47%)。一名患者(4.8%)随后接受了干细胞移植。