维奈克拉片(Venetoclax)

1、肿瘤溶解综合征

接受维奈克拉片(Venetoclax)治疗的患者发生了肿瘤溶解综合征(TLS)，包括致死事件和需要透析的肾衰竭。

维奈克拉片(Venetoclax)可导致肿瘤快速缩小，因此在开始时、所有患者的上升期以及CLL/SLL患者中断给药后的重新开始期间对TLS构成风险。与需要及时管理的TLS一致的血液化学变化最早可能在第一次服用维奈克拉片(Venetoclax)后6至8小时内以及每次剂量增加时发生。单次服用20毫克剂量的维奈克拉片(Venetoclax)后，曾有发生TLS(TLS)的报告，包括出现致死病例。

在遵循当前(5周)剂量递增和TLS预防和监测措施的CLL/SLL患者中，维奈克拉片(Venetoclax)CLL/SLL单药治疗试验中的TLS发生率为2%。TLS的发生率与维奈克拉片(Venetoclax)联合奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗治疗的发生率保持一致。在CLL/SLL患者中，随着2至3周剂量的增加和更高的起始剂量，TLS发生率为13%，包括死亡和肾衰竭。

在遵循当前3天强化给药方案及TLS预防和监测措施的AML患者中，接受文克莱XTA联合阿扎胞苷(VIALE-A)治疗的患者TLS发生率为1.1%。在遵循4天强化给药方案和TLS预防及监测措施的AML患者中，TLS发生率为5.6%，包括接受静脉注射XTA联合低剂量阿糖胞苷(VIALE-C)治疗的患者的死亡和肾衰竭。

TLS的风险是一个基于多种因素的连续统一体，尤其是肾功能降低、肿瘤负荷和恶性肿瘤类型。脾肿大也可能增加CLL/SLL患者发生TLS的风险。

评估所有患者的风险，并提供适当的TLS预防措施，包括水化和抗高尿酸血症。监测血液化学成分并及时处理异常情况。随着总体风险的增加，采取更强化的措施(静脉补液、频繁监测、住院治疗)。如果需要，中断给药；重新开始维奈克拉片(Venetoclax)治疗时，请遵循剂量修改指南。维奈克拉片(Venetoclax)与P-gp抑制剂或强或中度CYP3A抑制剂同时使用会增加维奈克拉片(Venetoclax)的暴露量，这可能会增加维奈克拉片(Venetoclax)起始阶段和升速阶段发生TLS的风险。对于CLL/SLL患者，禁止在开始时和5周的加速期将维奈克拉片(Venetoclax)与强效CYP3A抑制剂联合用药。对于AML患者，在开始与强效CYP3A抑制剂联合用药时以及在3天或4天的加速期，应减少维奈克拉片(Venetoclax)的剂量。对于CLL/SLL病或AML患者，当与中度CYP3A4抑制剂或P-gp抑制剂联合用药时，应减少维奈克拉片(Venetoclax)的剂量。

2、嗜中性白血球减少症

在CLL病患者中，当联合使用文克莱XTA和单一疗法治疗时，63%至64%的患者出现3级或4级中性粒细胞减少症，31%至33%的患者出现4级中性粒细胞减少症。4%至6%的患者出现发热性中性粒细胞减少。

在AML患者中，95%至100%接受维奈克拉片(Venetoclax)联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷治疗的患者的基线中性粒细胞计数恶化。

中性粒细胞减少症可随后续周期复发。

在整个治疗期间监测全血细胞计数。对于严重中性粒细胞减少症的维奈克拉片(Venetoclax)中断给药和恢复给药。考虑支持性措施，包括抗菌药物和生长因子(如G-CSF)。

3、感染

使用维奈克拉片(Venetoclax)治疗的患者发生了致命性和严重的感染，如肺炎和脓毒症。

监测患者感染的体征和症状，并及时治疗。对于3级和4级感染，停用维奈克拉片(Venetoclax)，直至解决。

4、免疫接种

在使用维奈克拉片(Venetoclax)治疗之前、期间或之后，请勿给予减毒活疫苗，直至B细胞恢复。尚未研究在维奈克拉片(Venetoclax)治疗期间或之后使用减毒活疫苗免疫的安全性和有效性。建议患者接种疫苗可能效果不佳。

5、胚胎-胎儿毒性

根据在动物中的发现及其作用机制，当对孕妇给药时，维奈克拉片(Venetoclax)可能会对胚胎-胎儿造成伤害。在一项在动物中进行的胚胎-胎儿研究中，以与在患者中观察到的剂量(每日400毫克)相当的暴露量向妊娠动物给药静脉曲塞，导致胚胎着床后丢失和胎仔重量下降。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的女性在使用维奈克拉片(Venetoclax)治疗期间和最后一次给药后30天内使用有效避孕方法。

6、在硼替佐米和地塞米松中加入维奈克拉片(Venetoclax)后，多发性骨髓瘤患者的死亡率增加

在一项针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的随机试验（BELLINI；NCT02755597）中，在硼替佐米加地塞米松的基础上加用维奈克拉片(Venetoclax)（维奈克拉片(Venetoclax)并不适用）会导致死亡率升高。在对照临床试验之外，不建议使用维奈克拉片(Venetoclax)联合硼替佐米加地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。