康奈非尼是用于治疗某些黑素瘤的药物。它是一种小分子BRAF抑制剂，靶向MAPK信号通路中的关键酶。该途径发生在许多不同的癌症中，包括黑素瘤和结肠直肠癌。该物质由诺华公司开发，然后由Array BioPharma开发。在2018年6月，它被FDA批准与比美替尼联合用于治疗患有不可切除或转移性BRAF V600E或V600K突变阳性黑素瘤的患者。 COLUMBUS是一项随机，主动控制，开放标签，多中心试验。试验主要评估了贝美替尼联合康奈非尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的疗效：贝美替尼与康奈非尼联合治疗组与维莫非尼组中位无进展生存期（mPFS）对比为14.9个月 VS 7.3个月，联合组将PFS提高了两倍还要多；客观缓解率（ORR）为63% VS 40%；缓解持续时间（DOR）为16.6个月 VS 12.3个月。该试验PFS和OS数据显示，在黑色素瘤靶向治疗领域里，新药组合相比传统单药具有“空前优势”。 康奈非尼最新价格：规格1：50mg-28 胶囊/瓶（盒），价格：1800美元；规格2：50mg-112 胶囊/瓶（盒），价格： 7500美元；规格3：75mg-42 胶囊/瓶（盒），价格：2800美元；规格4：75mg-168 胶囊/瓶（盒），价格：$10,000 /美元。 康奈非尼德国版规格75mg*168粒，售价约148500元；康奈非尼美国版规格75mg*180粒，售价约188865元，

康奈非尼是一种激酶抑制剂，可在无细胞无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF,IC50值分别为0.35,0.47和0.3nM.BRAF基因中的突变，例如BRAF V600E,可导致组成型活化的BRAF激酶，其可刺激肿瘤细胞生长。 选择性原癌基因BRAF突变抑制药, 康奈非尼单药治疗或与MET抑制药比米替尼(binimetinib)联用是靶向经美国食品药品管理局(FDA)批准的一种检测方法证实存在BRAF V600E或BRAF V600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗新药和最新组合治疗用药。 康奈非尼在美国上市不久，目前还没有在国内上市，那么康奈非尼怎么服用呢？ 在开始使用康奈非尼之前确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。推荐剂量为450mg,每日一次，与binimetinib联合使用。带或不带食物的BRAFTOVI。错过剂量：不要在下一次预定剂量的12小时内服用错过的剂量。如果在给药后出现呕吐，则不要服用额外剂量，但继续服用下一次预定剂量。康奈非尼因不良反应调整剂量 若比米替尼暂停服药,康奈非尼的剂量可减少至300 mg,每天1次,直至比米替尼恢复服药。因不良反应调整康奈非尼推荐剂量:首次减少剂量为300 mg,每天1次;第2次减少剂量为200 mg,每天1次;后续调整剂量,若不能耐受康奈非尼200 mg,每天1次,将永久终止服药。

FDA批准Braftovi（Encorafenib）和Mektovi（Binimetinib）联合用于治疗BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。Encorafenib是针对BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF的激酶抑制剂。BRAF基因中的突变可导致组成型激活的BRAF激酶，从而刺激肿瘤细胞的生长。Encorafenib治疗黑色素瘤效果怎样？ 与单独使用任何一种药物相比，Encorafenib与Binimetinib联合给药在体外对BRAF突变阳性细胞具有更高的抗增值活性。 Encorafenib与Binimetinib组合方案的获批，是基于III期临床研究COLUMBUS的结果。数据显示，与罗氏晚期黑色素瘤特效药Zelboraf（vemurafenib，威罗菲尼）相比，Encorafenib与Binimetinib组合方案（Binimetinib45mg每日2次+Encorafenib450mg每日一次）使无进展生存期显著延长了一倍（中位PFS：14.9个月vs7.3个月，HR=0.54，95%CI:0.41-0.71，p＜0.0001）。该研究中，Braftovi（Encorafenib）+Mektovi（Binimetinib）方案组仅有5%的患者因不良反应停止治疗，该方案组最常见的不良反应（≥25%）为疲劳、恶心、腹泻、呕吐、腹痛和关节痛。

黑色素瘤属于一种比较严重的皮肤癌，而一半的黑色素瘤存在BRAF基因的激活性突变，比较常见的突变形式是BRAF V600E突变， BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者的标准治疗方案是BRAF-MEK抑制剂联合治疗。Encorafenib（一种有独特靶向结合特性的BRAF抑制剂）与Binimetinib联合用药是BRAF突变黑素瘤患者的新选择。 Encorafenib是速释口服胶囊,有2种规格:每粒胶囊含50 mg或75mg;比米替尼是速释口服片剂,只有1种规格,每片含15 mg。Encorafenib 450 mg,每天1次。比米替尼45mg,每天2次,间隔12h,是否在进食时服药均可。两药联用应持续服药,直至疾病进展或不能耐受不良反应为止。比米替尼不能在下次服药时间的6h内补服丢失的一次剂量,若因服药时出现呕吐,也不能追加服药剂量,必需按照服药时间表服下一次剂量。比米替尼暂停服药,恩考芬尼的剂量可减少至300 mg,每天1次,直至比米替尼恢复服药。因不良反应调整恩考芬尼推荐剂量:首次减少剂量为300mg,每天1次；第2次减少剂量为200mg,每天1次;后续调整剂量,若不能耐受恩考芬尼200 mg，每天1次,将永久终止服药。 其他不良反应包括出血、间质性肺病/肺炎、心功能障碍、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、横纹肌溶解和静脉血栓栓塞等：2级复发或首次发生3级不良反应，暂停服药至4周，若恢复至0~1级或治疗前基线水平，降低一级剂量恢复治疗，若无改善，永久终止Encorafenib。

Encorafenib中文版的说明书：Encorafenib中文名恩考芬尼，商品名：Braftovi。 适应症：Encorafenib与贝美替尼联用，用于治疗BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤。 服用方法：每天一次口服450mg Encorafenib，与贝美替尼联用。 不良反应：在安全性方面，贝美替尼联合Encorafenib治疗，常见不良反应为疲劳43%，恶心41%，腹泻36%，呕吐30%，腹痛28%，便秘，皮疹22%，视力障碍，浆液性视网膜病变20%，出血19%，发热18%，头晕15%，外周水肿13%，高血压11%。 注意事项： 新的皮肤或非皮肤原发性恶性肿瘤可能发生。监测恶性肿瘤并在治疗前和治疗中断后进行皮肤病学评估；BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进：BRAF抑制剂可以增加细胞增殖。出血：可能发生严重的出血事件。葡萄膜炎：定期进行眼科评估和任何视力障碍。QT延长：在治疗前和治疗期间监测电解质。纠正电解质异常并控制QT间期延长的心脏危险因素。QTc为500 ms或更高时停药BRAFTOVI。胚胎 – 胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。建议对胎儿有潜在风险的生殖潜力的女性，并使用有效的非激素避孕方法。 药物相互作用：1.强效或中效CYP3A4抑制剂：并用可能会增加Encorafenib的血浆浓度。如果不能避免同时使用，请调整Encorafenib剂量。2.强或中度CYP3A4诱导剂：并用可能降低Encorafenib血浆浓度。避免同时使用。3.敏感的CYP3A4底物：与Encorafenib并用可能会增加这些药物的毒性或降低其效力。避免激素避孕药。

临床试验入组383名患者均有BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。所有患者随机分组，分别接受康奈非尼（每次450mg，每日一次）联合比美替尼（每次45 mg，每日两次）治疗或维罗非尼（每次960 mg，每日两次）单药治疗。本次试验主要疗效评价指标为无进展生存期(PFS)，其他疗效指标包括总生存期(OS)、客观反应率(ORR)和反应持续时间(DOR)。 383名入组患者的人群特征为：中位年龄56岁；59%为男性；91%为白人；72%的患者基线ECOG评分为0；95%的患者有转移性疾病；65%为IVM1c期黑色素瘤；4%的患者先前接受过CTLA-4、PD-1或PD-L1抗体治疗；28%的患者基线时血清乳酸脱氢酶(LDH)升高；45%的患者基线时肿瘤累及3个器官；3%的患者有脑转移；经集中检测，BRAF V600E突变的患者占88%，BRAF V600K突变的患者占11%，两者都有的患者<1%。 试验结果表明，两组患者（康奈非尼+比美替尼 VS 维罗非尼）的中位PFS为14.9个月 VS 7.3个月，中位OS为33.6个月 VS 16.9个月，ORR为63% VS 40%，CR为8% VS 6%，PR为55% VS 35%，中位DOR为16.6个月 VS 12.3个月。 康奈非尼和比美替尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比，联合用药在BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植瘤小鼠的肿瘤生长抑制研究中抗肿瘤活性更强。

康奈非尼治疗黑色素瘤患者疗效怎么样呢？ 一项在28个国家162家医院进行的的随机开放期临床研究COLUMBUS的主要目的是对比康奈非尼单药或与MEK抑制剂Binimetinib联合使用，与维罗非尼治疗BRAF V600突变晚期黑色素瘤的疗效。 该研究入组的受试者都是局部晚期不可切除或转移性皮肤黑色素瘤，或未知原发的黑色素瘤，具有BRAF V600E/BRAF V600K突变，ECOG评分为0分或1分，未接受过任何治疗、或一线免疫治疗期间或之后出现疾病进展的患者。这些受试者均为成年患者。他们按照1︰1︰1比例随机分组分别接受 Encorafenib（450 mg，po qd）联合Binimetinib（45 mg，po bid），或Encorafenib单药（300 mg，po qd，Encorafenib组）；或维罗非尼单药（960 mg，po bid，维罗非尼组）。 研究显示，中位随访为16.6个月，康奈非尼联合Binimetinib组的中位无进展生存期为14.9个月，维罗非尼组为7.3个月（HR=0.54，95%CI 0.41~0.71，双侧P<0.0001）。这也表明了，康奈非尼联合Binimetinib用药比康奈非尼单药治疗或维罗非尼单药治疗更具备好疗效的优势。 康奈非尼是针对BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF的激酶抑制剂。BRAF基因中的突变可导致组成型激活的BRAF激酶，从而刺激肿瘤细胞的生长。在临床上可达到的浓度下显着降低配体与这些激酶的结合，因而达到可抑制肿瘤消退。

康奈非尼是在什么时候上市的？2018年6月27日,康奈非尼和比米替尼这两药物同时获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市,并指定用于经FDA批准的一种检测方法证实存在BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。2018年9月20日,欧盟委员会(EC)批准在28个成员国及列支敦士登、冰岛和挪威上市康奈非尼和比米替尼组合药。 康奈非尼联合比米替尼用药是靶向RAS/RAF/MEK/ERK通道的2种不同的激酶。在体外，对BRAF突变阳性细胞系，联合用药比单一用药具有更强的抗肿瘤增殖活性，对小鼠移植人黑色素瘤BRAFV600E突变异种模型有更好的抗肿瘤增长作用。此外，联合用药与单药比较，能延迟小鼠移植BRAFV600E突变人黑色素瘤异体模型出现耐药性。 康奈非尼450 mg,每天1次。比米替尼45 mg,每天2次,间隔12h,是否在进食时服药均可。直至疾病进展或不能耐受不良反应为止。比米替尼不能在下次服药时间的6h内补服丢失的一次剂量，若因服药时出现呕吐，也不能追加服药剂量，必需按照服药时间表服下一次剂量。若比米替尼暂停服药，康奈非尼的剂量可减少至300 mg,每天1次，直至比米替尼恢复服药。因不良反应调整康奈非尼推荐剂量：首次减少剂量为300 mg，每天1次；第2次减少剂量为200mg，每天1次；后续调整剂量，若不能耐受恩考芬尼200 mg，每天1次，将永久终止服药。

康奈非尼单药治疗或与MET抑制药比米替尼(binimetinib)联用是靶向经美国食品药品管理局(FDA)批准的一种检测方法证实存在BRAF V600E或BRAF V600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗新药和最新组合治疗用药。 康奈非尼由瑞士诺华制药公司首先研制,比米替尼由美国Array生物制药公司独家研制。2010年Array生物制药公司曾签署协议，将比米替尼授权给诺华制药公司进行全球开发,承担临床试验与生产制备。2014年12月,在葛兰素史克制药公司收购诺华公司的肿瘤研发部之际，Array生物制药公司与诺华公司重新签署协议，收回比米替尼授权，并取得该公司的康奈非尼全球开发权，此项协议使Array公司在开展恩考非尼单药及与比米替尼联用治疗基因突变晚期黑色素瘤占有优势地位。而比米替尼的临床试验仍可照常进行，在协议生效后30个月，诺华公司仍持有比米替尼临床和销售权。 2018年6月27日，康奈非尼和比米替尼这两药物同时获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，2018年9月20日,欧盟委员会(EC)批准在28个成员国及列支敦士登、冰岛和挪威上市康奈非尼和比米替尼组合药。Ayyay公司拥有恩考非尼和比米替尼这2种产品在美国和加拿大的独占权。2015年12月,法国皮尔法伯集团(Pierre Fabre)与Array公司达成协议,获得除美国、加拿大、以色列、日本和韩国之外所有其他国家的独家经营权。

康奈非尼中文说明书 适应症：与贝美替尼联用，用于治疗BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤 服用方法：每天一次口服450mg恩考芬尼，与贝美替尼联用。 作用机理：贝美替尼是一种有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂。在体外，贝美替尼在无细胞试验中抑制了ERK的磷化，并抑制了BRAF突变性黑色素瘤细胞。康奈非尼是针对BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF的激酶抑制剂。BRAF基因中的突变可导致组成型激活的BRAF激酶，从而刺激肿瘤细胞的生长。还能够在体外与其他激酶结合，包括JNK1，JNK2，JNK3，LIMK1，LIMK2，MEK4和STK36，并在临床上可达到的浓度下显着降低配体与这些激酶的结合，因而达到可抑制肿瘤消退。贝美替尼和恩考芬尼可以靶向于RAS，RAF，MEK，ERK途径中的两个不同的激酶。与单独使用任何一种药物相比，联合给药在体外对BRAF突变阳性细胞具有更高的抗增值活性。在小鼠中，对BRAF V600E突变黑素瘤同样产生了更大的抗肿瘤活性。 不良反应：在安全性方面，贝美替尼联合康奈非尼治疗，常见不良反应为疲劳43%，恶心41%，腹泻36%，呕吐30%，腹痛28%，便秘，皮疹22%，视力障碍，浆液性视网膜病变20%，出血19%，发热18%，头晕15%，外周水肿13%，高血压11%。 注意事项： 在开始康奈非尼治疗之前确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变，使用限制：不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者。

康奈非尼是治疗BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的新药，很多患者咨询医伴旅康奈非尼治疗期间要注意什么事项？ 1、原发性新恶性肿瘤 服用康奈非尼也可能发生原发性新恶性肿瘤：在两药联用的临床试验中，有2.6%患者出现皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)，包括角化棘皮瘤(KA)及1.6%患者发生基底细胞癌，首次发生cuSCC/KA的中位时间为5.8个月(1.0~9.0个月)；接受恩考芬尼单药治疗的患者，8%发生cuSCC/KA，1%有基底细胞癌，5%出现原发性新恶性肿瘤。开始治疗前进行皮肤病学评估，治疗期间每2个月评估1次，直至治疗停止后6个月。采用切除处置可疑的皮肤病损并进行皮肤病理学评估，对出现原发性新恶性肿瘤不推荐调整服药剂量。 2、心肌病 心肌病表现为与症状性或非症状性LVEF相关障碍,接受两药联用治疗的患者,发病率1.6%,首次发病的中位时间为3.6个月,缓解率87%。治疗前及服药后1个月,及治疗过程每2~3个月,用心电图或MUGA扫描检查射血功能,应密切监控有心肌病的患者,根据患者出现不良反应的严重程度,可中断治疗、减少比米替尼剂量或永久终止服药。 3、胚胎胎儿毒性 孕妇服康奈非尼可能引起胎儿的伤害。康奈非尼对大鼠和家兔胚胎-胎仔的发育也有影响，当给予人用临床推荐剂量恩考芬尼450 mg，大鼠和兔的药物接触量分别≥26倍和178倍，对兔而言是堕胎药，而低于此剂量，影响不明显。忠告有生育潜能的妇女，在治疗期间及末次剂量后2周应服用非甾体避孕药，因康奈非尼可能使甾体避孕药失效。

美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年6月27日批准Array生物制药公司的Encorafenib（康奈非尼）胶囊上市,与Binimetinib合用于治疗伴BRAF V600E或V600K突变的不可切除的或转移性黑色素瘤。康奈非尼治疗黑色素瘤效果如何呢？ COLUMBUS招募的577名患者按1:1:1比例，随机分配接受：①组192名接受贝美替尼45mg每天两次联合恩考芬尼450mg每天一次，②194名恩考芬尼300mg每天一次，③组191名维莫非尼960mg每天两次组。所有患者接受治疗至疾病进展或不可接受的毒性。注：下列结果仅列出批准的给药结果。 在联合治疗组与接受维莫非尼组的383名患者中，中位年龄56岁（20-89岁）；男性59%；白人91%；72%ECOG评分为0；95%存在转移性疾病；65%疾病为IVM1c（M1：出现内脏转移）；4%患者先前接受过CTLA-4， PD-1，或者 PD-L1抗体治疗；3%的患者出现脑转移；100%患者肿瘤BRAF突变阳性，其中，88%的BRAF V600E突变，11%的BRAF V600K突变。 试验结果：贝美替尼与恩考芬尼联合治疗组与维莫非尼组中位无进展生存期（mPFS）对比为14.9个月 VS 7.3个月，联合组将PFS提高了两倍还要多；客观缓解率（ORR）为63% VS 40%；缓解持续时间（DOR）为16.6个月 VS 12.3个月。

康奈非尼纳入医保了吗？康奈非尼并未进入我国医保目录，因此康奈非尼不能医保报销。 贝美替尼是一种有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂。在体外，贝美替尼在无细胞试验中抑制了ERK的磷化，并抑制了BRAF突变性黑色素瘤细胞。 康奈非尼是针对BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF的激酶抑制剂。BRAF基因中的突变可导致组成型激活的BRAF激酶，从而刺激肿瘤细胞的生长。还能够在体外与其他激酶结合，包括JNK1，JNK2，JNK3，LIMK1，LIMK2，MEK4和STK36，并在临床上可达到的浓度下显着降低配体与这些激酶的结合，因而达到可抑制肿瘤消退。 恩考芬尼(encorafenib)单药治疗或与MET抑制药比米替尼(binimetinib)联用是靶向经美国食品药品管理局(FDA)批准的一种检测方法证实存在BRAF V600E或BRAF V600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗新药和最新组合治疗用药。2018年6月27日，美国FDA批准贝美替尼联合恩考芬尼用于治疗BRAF V600E 或 V600K 突变引起的不可切除或转移性黑色素瘤，但不适用于野生型BRAF患者治疗。临床试验显示与单独使用任何一种药物相比，联合给药在体外对BRAF突变阳性细胞具有更高的抗增值活性。在小鼠中，对BRAF V600E突变黑素瘤同样产生了更大的抗肿瘤活性。

康奈非尼在国内上市的时间：目前康奈非尼还没有在国内上市，国内也没有售卖康奈非尼的，相信在不久之后康奈非尼会获得中国国家食品药品监督管理局的批准在国内上市。 康奈非尼由瑞士诺华制药公司首先研制，2014年12月，Array生物制药公司获得康奈非尼在全球的开发权。2018年6月27日，康奈非尼和比米替尼同时获得FDA批准上市，康奈非尼的商品名为Braftovi，比米替尼的商品名为Mektovi。2018年9月20日，欧盟委员会(EC)批准28个成员国及列支敦士登、冰岛和挪威临床使用康奈非尼和比米替尼的组合药上市，用于治疗BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。Ayyay公司拥有恩考非尼和比米替尼这2种产品在美国和加拿大的独占权。2015年12月，法国皮尔法伯集团(Pierre Fabre)与Array公司达成协议，获得除美国、加拿大、以色列、日本和韩国之外所有其他国家的独家经营权。2017年5月，Array公司授予日本小野制药株式会社在日本和韩国的专营权。2018年7月，以色列Medison制药公司获得该药在以色列的独家销售权。 康奈非尼是口服胶囊，有2种规格:每粒胶囊含50 mg或75mg。康奈非尼450 mg,每天1次。比米替尼45 mg,每天2次,间隔12h，是否在进食时服药均可。两药联用应持续服药，直至疾病进展或不能耐受不良反应为止。康奈非尼口服给药，达到血药浓度峰值(Cmax)时间(tmmax)的中位数为2 h,至少86%剂量被吸收。

康奈非尼用法以及用量：在开始BRAFTOVI之前，确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。推荐剂量：康奈非尼450 mg，每天1次。比米替尼45 mg，每天2次，间隔12h，是否在进食时服药均可。两药联用应持续服药，直至疾病进展或不能耐受不良反应为止。 出现不良反应调整康奈非尼推荐剂量:首次减少剂量为300 mg，每天1次；第2次减少剂量为200 mg，每天1次；后续调整剂量，若不能耐受康奈非尼200 mg，每天1次，将永久终止服药。 出现严重不良反应调整康奈非尼的推荐剂量:①新原发恶性肿瘤，属非皮肤RAS突变阳性恶性肿瘤，不推荐两药联用，康奈非尼单药治疗应永久终止服药。②QTcF间期大于500 ms和比基线延长小于等于60 ms，暂停服药，至QTcF间期恢复至小于等于500 ms。在降低一级剂量恢复治疗，若再次复发，永久终止服药；QTcF间期维持在>500 ms或比基线延长小于等于60 ms，永久终止康奈非尼。③肝毒性:AST或 ALT升高2级，维持原剂量继续治疗，若在4周内无改善，暂停服药，直至恢复到0~1级或治疗前基线水平，在原剂量恢复治疗；2级复发或首次首次出现3级不良反应，暂停用药4周，直至恢复至0~1级或治疗前基线水平，在原剂量恢复治疗；若无改善，永久终止服药；首次出现4级，永久终止康奈非尼或暂停服药至4周，若恢复至0~1级或治疗前基线水平，降低一级剂量恢复治疗，若无改善，永久终止康奈非尼。

恩考芬尼治疗黑色素瘤患者疗效怎么样？COLUMBUS是一项随机，主动控制，开放标签，多中心试验。试验主要评估了贝美替尼联合恩考芬尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的疗效。允许所有患者在辅助条件下接受免疫，先前接受免疫治疗的患者为不可切除的局部晚期或转移性黑色素瘤，且所有患者先前未接受过BRAF或MEK抑制剂治疗。 招募的577名患者按1:1:1比例，随机分配接受：①组192名接受贝美替尼45mg每天两次联合恩考芬尼450mg每天一次，②194名恩考芬尼300mg每天一次，③组191名维莫非尼960mg每天两次组。所有患者接受治疗至疾病进展或不可接受的毒性。注：下列结果仅列出批准的给药结果。 试验主要研究终点是通过盲法独立中央评价评估的①组贝米替尼，恩考芬尼联合方案和③组维莫非尼治疗的无进展生存期（PFS）。次要研究终点包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DOR）。贝美替尼与恩考芬尼联合治疗组与维莫非尼组中位无进展生存期（mPFS）对比为14.9个月 VS 7.3个月，联合组将PFS提高了两倍还要多；客观缓解率（ORR）为63% VS 40%；缓解持续时间（DOR）为16.6个月 VS 12.3个月。 在黑色素瘤靶向治疗领域里，贝美替尼联合恩考芬尼组合相比传统单药具有“空前优势”。目前恩考芬尼还没有在国内上市，更多恩考芬尼的信息，可以咨询医伴旅客服。

恩考替尼是针对BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF的激酶抑制剂。BRAF基因的常见突变位于BRAF蛋白的第11和第15外显子，约10%突变位于11外显子、如G463-G468等点突变；约90%突变位于15外显子、导致第600位的缬氨酸（V）被谷氨酸（E）替代即V600E，另外还有不常见的15外显子基因突变点位包括V600K（第600位的赖氨酸代替缬氨酸）和V600G/R（第600位甘氨酸/精氨酸代替缬氨酸）。 BRAF基因突变在黑色素瘤中的比例占70-80%左右，其中V600E突变常见于年轻患者，V600K则于老年患者多见。BRAF基因中的突变可导致组成型激活的BRAF激酶，从而刺激肿瘤细胞的生长。还能够在体外与其他激酶结合，包括JNK1，JNK2，JNK3，LIMK1，LIMK2，MEK4和STK36，并在临床上可达到的浓度下显着降低配体与这些激酶的结合，因而达到可抑制肿瘤消退。 恩考芬尼单药治疗或与MET抑制药比米替尼联用是靶向经美国食品药品管理局(FDA)批准的一种检测方法证实存在BRAF V600E或BRAF V600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗新药和最新组合治疗用药。 试验表明比米替尼联合恩考芬尼可以延缓疾病进展，改善总体生存率，与单独使用任何一种药物相比，恩考芬尼联合比米替尼在体外对BRAF突变阳性细胞具有更高的抗增值活性。在小鼠中，联合用药对BRAF V600E突变黑色素瘤同样产生了更大的抗肿瘤活性。

恩考芬尼是治疗什么病症的药物？恩考芬尼与贝美替尼联合治疗黑色素瘤和结直肠癌。 恩考芬尼是一种激酶抑制剂，可在无细胞无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF，IC50值分别为0.35，0.47和0.3nM。BRAF基因中的突变，例如BRAF V600E，可导致组成型活化的BRAF激酶，其可刺激肿瘤细胞生长。恩考芬尼还能够在体外与其他激酶结合，包括JNK1，JNK2，JNK3，LIMK1，LIMK2，MEK4和STK36，并且在临床可实现的浓度（≤0.9μM）下显着降低配体与这些激酶的结合。 恩考芬尼由瑞士诺华制药公司首先研制。2014年12月，Array生物制药公司与诺华公司重新签署协议，收回比米替尼授权，并取得该公司的恩考非尼全球开发权。2018年6月27日，恩考非尼和比米替尼这两药物同时获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，并指定用于经FDA批准的一种检测方法证实存在BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。2018年9月20日，欧盟委员会(EC)批准在28个成员国及列支敦士登、冰岛和挪威上市恩考非尼和贝美替尼组合药。Ayyay公司拥有恩考非尼和比米替尼这2种产品在美国和加拿大的独占权。2015年12月，法国皮尔法伯集团(Pierre Fabre)与Array公司达成协议，获得除美国、加拿大、以色列、日本和韩国之外所有其他国家的独家经营权。

恩考芬尼临床上与贝美替尼联合治疗黑色素瘤。恩考芬尼治疗黑色素瘤的效果如何？ 恩考替尼是针对BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF的激酶抑制剂。BRAF基因中的突变可导致组成型激活的BRAF激酶，从而刺激肿瘤细胞的生长。贝美替尼是一种有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。在体外，贝美替尼在无细胞试验中抑制了ERK的磷化，并抑制了BRAF突变性黑色素瘤细胞。2018年6月27日，美国FDA批准贝美替尼联合恩考芬尼用于治疗BRAF V600E 或 V600K 突变引起的不可切除或转移性黑色素瘤。 临床试验评估了比美替尼联合恩考芬尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的疗效。招募的577名患者按1:1:1比例，随机分配接受192名接受比美替尼45mg每天两次联合恩考芬尼450mg每天一次，194名恩考芬尼300mg每天一次，191名维莫非尼960mg每天两次组。所有患者接受治疗至疾病进展或不可接受的毒性试验主要研究终点是通过盲法独立中央评价评估了贝米替尼，恩考芬尼联合方案和维莫非尼治疗的无进展生存期（PFS）。试验结果显示：贝美替尼与恩考芬尼联合治疗组与维莫非尼组中位无进展生存期（mPFS）对比为14.9个月VS7.3个月，联合组将PFS提高了两倍还要多；客观缓解率（ORR）为63% VS 40%；缓解持续时间（DOR）为16.6个月VS12.3个月。

恩考芬尼推荐使用量是多少？恩考芬尼推荐剂量每天一次，口服450mg恩考芬尼，与贝美替尼联用使用直至疾病进展或不可接受的毒性。 在开始恩考芬尼之前，确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。 恩考芬尼因不良反应调整剂量 若比米替尼暂停服药，恩考芬尼的剂量可减少至300 mg，每天1次，直至比米替尼恢复服药。因不良反应调整恩考芬尼推荐剂量:首次减少剂量为300 mg，每天1次；第2次减少剂量为200 mg，每天1次；后续调整剂量，若不能耐受恩考芬尼200 mg，每天1次，将永久终止服药。 出现严重不良反应调整恩考芬尼的推荐剂量: 新原发恶性肿瘤，属非皮肤RAS突变阳性恶性肿瘤，不推荐恩考芬尼与贝美替尼联用，恩考芬尼单药治疗应永久终止服药。 肝毒性:AST或 ALT升高2级，维持原剂量继续治疗，若在4周内无改善，暂停服药，直至恢复到0~1级或治疗前基线水平，在原剂量恢复治疗；2级复发或首次首次出现3级不良反应，暂停用药4周，直至恢复至0~1级或治疗前基线水平，在原剂量恢复治疗；若无改善，永久终止服药；首次出现4级，永久终止恩考芬尼或暂停服药至4周，若恢复至0~1级或治疗前基线水平，降低一级剂量恢复治疗，若无改善，永久终止恩考芬尼。 出血、间质性肺病/肺炎、心功能障碍、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、横纹肌溶解和静脉血栓栓塞等:2级复发或首次发生3级不良反应，暂停服药至4周，若恢复至0~1级或治疗前基线水平，降低一级剂量恢复治疗，若无改善，永久终止恩考芬尼。