康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)

康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)

通用名称：Encorafenib

商品名称：BRAFTOVI

英文名称：Encorafenib

中文名称：康奈非尼

全部名称：康奈非尼、恩考芬尼、恩可非尼、BRAFTOVI、Encorafenib

适应症

1、BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

经FDA批准的检测，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)适用于与比美替尼联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

2、BRAF V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)

康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)适用于与西妥昔单抗联合治疗成年转移性结直肠癌(CRC)患者，该患者在既往治疗后出现BRAF V600E突变(经FDA批准的检测检测)。

3、BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)

经FDA批准的检测，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)适用于与比美替尼联合治疗BRAF V600E突变的成人转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

4、使用限制

康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)不适用于野生型BRAF黑色素瘤、野生型BRAF CRC或野生型BRAF非小细胞肺癌患者的治疗。

适应靶点

BRAF

剂型和规格

胶囊：75毫克，硬明胶，米色瓶盖上有 "A"字样，白色瓶身上有 "LGX 75 毫克"字样。

用法用量

1、患者选择

1)BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

在开始康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)治疗之前，确认肿瘤标本中是否存在BRAF V600E或V600K突变。

2)BRAF V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)

在开始康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)治疗之前，确认肿瘤标本中是否存在BRAF V600E突变。

3)BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)

在开始康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)治疗之前，确认肿瘤或血浆标本中是否存在BRAF V600E突变。

2、BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤以及BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌的推荐剂量(NSCLC)

康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的推荐剂量为450毫克(六粒75毫克胶囊)，口服，每日一次，与比美替尼联合用药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。有关推荐的比美替尼剂量信息，请参阅比美替尼处方信息。

3、BRAF V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)的推荐剂量

康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的推荐剂量为300毫克(四粒75毫克胶囊)，口服，每日一次，与西妥昔单抗联合用药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。有关西妥昔单抗的推荐给药信息，请参阅西妥昔单抗处方信息。

4、管理

康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)可与食物同服或不同服。请勿在下次给药后12小时内补服。

如果康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)给药后出现呕吐，请勿再服用一剂，但应继续服用下一预定剂量。

5、不良反应剂量调整

1)BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤或BRAF V600E突变-阳性转移性非小细胞肺癌

如果停用比美替尼，则将康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)降至最大剂量300毫克(四粒75毫克胶囊)，每日一次，直至恢复使用比美替尼。

与康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)相关的不良反应的剂量减少情况见下表。

表:因不良反应而建议减少康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的剂量-黑色素瘤或非小细胞肺癌

2)BRAF V600E 基因突变阳性的转移性结直肠癌 (CRC)

如果停用西妥昔单抗，则停用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)。

与康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)相关的不良反应的剂量减少情况见下表。

表:因不良反应而建议减少康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的剂量-转移性结直肠癌

3)BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤，BRAF V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)，或BRAF V600E突变阳性非小细胞肺癌

与康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)相关的不良反应的剂量调整见下表。

表:康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)不良反应建议剂量调整

a 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI ctae)第4.03版。

b 对于新的原发性皮肤恶性肿瘤，当与比美替尼或西妥昔单抗联合用药时，不建议对康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)进行剂量调整；除葡萄膜炎、虹膜炎和虹膜睫状体炎以外的眼部事件；间质性肺病/肺炎；肌酸磷酸激酶(CPK)升高；横纹肌溶解症；和静脉血栓栓塞。

有关与每种产品相关的不良反应的剂量调整，请参考比美替尼或西妥昔单抗处方信息(如适用)。

6、与强效或中度CYP3A4抑制剂联合用药的剂量调整

避免将康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与强效或中度CYP3A4抑制剂联合用药。如果不能避免同时服用，则根据下表中的建议减少康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的剂量。在抑制剂停用3至5个消除半衰期后，恢复开始CYP3A4抑制剂之前服用的康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)剂量。

表:与强效或中度CYP3A4抑制剂联合用药时，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的推荐剂量减少量

a 当前日剂量是指基于适应症的康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)建议剂量，或基于表1(黑色素瘤)和表2(CRC)中的给药建议的不良反应减少量。

b 当与强效CYP3A4抑制剂联合用药时，75毫克QD康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)剂量的Encorafenib暴露量预计会高于不含CYP3A4抑制剂时150毫克QD剂量的暴露量，且与不含CYP3A4抑制剂时225毫克QD剂量的暴露量相似。当使用150毫克剂量水平的康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合强效CYP3A4抑制剂时，密切监测患者的不良反应并进行临床判断。

不良反应

1、严重副作用

1)新的原发性恶性肿瘤

2)BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进

3)心肌病

4)肝毒性

5)出血

6)葡萄膜炎

7)QT延长

8)胚胎-胚儿毒性

9)与康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)单一药剂相关的风险

10)联合用药相关风险

2、康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与比美替尼联合用药治疗黑色素瘤时，最常见的副作用包括:乏力、恶心、呕吐、腹痛、关节疼痛或肿胀(关节痛)。

3、康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与西妥昔单抗联合用药治疗结直肠癌时，最常见的副作用包括:疲劳、胃区(腹部)疼痛、恶心、食欲减退、腹泻、关节疼痛或肿胀(关节痛)、痤疮样皮疹、皮疹。

4、康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与比美替尼联合用药治疗非小细胞肺癌时，最常见的副作用包括：疲劳、视力模糊、视力丧失或其他视力改变、恶心、便秘、腹泻、气促、肌肉或关节痛、皮疹、呕吐、咳嗽、胃区(腹部)疼痛。

注意事项

1、新的原发恶性肿瘤

在接受BRAF抑制剂治疗的患者中观察到了新的皮肤和非皮肤原发性恶性肿瘤，而且康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)也可能发生这种情况。

1)皮肤恶性肿瘤

在COLUMBUS中，在接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，包括角化棘皮瘤(KA)在内的皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)发生率为2.6%，基底细胞癌发生率为1.6%。首次出现cuSCC/KA的中位时间为5.8个月(范围为1至9个月)。

在接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)单药治疗的患者中，报告cuSCC/KA的患者占8%，报告基底细胞癌的患者占1%，报告新发原发性黑色素瘤的患者占5%。

在BEACON CRC中，1.4%的CRC患者出现cuSCC/KA，1.4%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合西妥昔单抗治疗的患者出现新的原发性黑色素瘤。

在PHAROS中，在接受 康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib) 联合比美替尼治疗的患者中，cuSCC和皮肤乳头状瘤各占2%。

开始治疗前、治疗期间每2个月以及停止治疗后最长6个月进行一次皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理学评估管理可疑的皮肤病变。不建议对新的原发性皮肤恶性肿瘤进行剂量调整。

2)非皮肤恶性肿瘤

根据其作用机制，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)可能通过突变或其他机制促进与RAS激活相关的恶性肿瘤。监测接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)治疗的患者非皮肤恶性肿瘤的体征和症状。对于RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤，停用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)。

2、BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进

体外实验证明，在暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中，MAP激酶信号传导会被激活，细胞增殖也会增加。在开始使用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)之前，请确认BRAF V600E或V600K突变的证据。

3、心肌症

在接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，曾报告出现心肌病，表现为左心室功能障碍伴有症状性或无症状性射血分数降低。在COLUMBUS中，7%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者出现心肌病证据(LVEF的减少低于机构LLN，LVEF的绝对减少≥10%，通过超声心动图或MUGA检测)。1.6%的患者出现3级左心室功能障碍。接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者首次出现左心室功能障碍(任何级别)的中位时间为3.6个月(范围为0至21个月)。87%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者心肌病消退。

在PHAROS中，接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中有11%出现心肌病迹象(LVEF下降至机构LLN以下，LVEF绝对下降≥10%，通过超声心动图或MUGA检测)。1%的患者出现3级左心室功能障碍。82%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者心肌病消退。

在开始治疗前、开始治疗后一个月以及治疗期间每2至3个月通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。在基线射血分数低于50%或低于机构规定的正常下限(LLN)的患者中，尚未确定康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼的安全性。使用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)治疗时，应密切监测有心血管风险因素的患者。

根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用。

4、肝中毒

当康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与比美替尼联合给药时，可能发生肝毒性。在COLUMBUS中，接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，丙氨酸转氨酶(ALT)升高3级或4级的发生率为6%，天冬氨酸转氨酶(AST)升高2.6%，碱性磷酸酶升高0.5%。在PHAROS中，接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，AST的肝功能实验室检测出现3级或4级升高的发生率为10%，ALT为9%，碱性磷酸酶为3.2%。

在开始康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)治疗前监测肝脏实验室检测，在治疗期间每月监测一次，并根据临床指示进行监测。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用。

5、出血

在COLUMBUS中，19%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者发生出血；3.2%的患者出现3级或以上出血。最常见的出血事件为胃肠道事件，包括直肠出血(4.2%)、便血(3.1%)和痔出血(1%)。1.6%的患者在出现新的或进行性脑转移时发生致命性颅内出血。

在BEACON CRC中，19%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合西妥昔单抗治疗的患者发生出血；1.9%的患者发生3级或以上出血，其中0.5%的患者发生致死性消化道出血。最常见的出血事件为鼻出血(6.9%)、便血(2.3%)和直肠出血(2.3%)。

在PHAROS中，12%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者发生出血，包括致命性颅内出血(1%)；4.1%的患者发生3级或4级出血。最常见的出血事件为肛门出血和血胸(各2%)。

根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用。

6、葡萄膜炎

在接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，曾有发生葡萄膜炎(包括虹膜炎和虹膜睫状体炎)的报告。在COLUMBUS中，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者葡萄膜炎的发生率为4%。在PHAROS中，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者葡萄膜炎的发生率为1%。

每次就诊时评估视觉症状。定期进行眼科评估，以发现新的或恶化的视觉障碍，并跟踪新的或持续的眼科检查结果。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用。

7、QT延长

在一些患者中，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与剂量依赖性QTc间期延长有关。在COLUMBUS中，0.5%(1/192)接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与比美替尼联用治疗的患者测得QTcF升高至 >500毫秒。在PHAROS中，2.1%(2/95)接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者测得 QTcF 升高至 >500 毫秒。

监测已经发生QTc延长或有发生QTc延长重大风险的患者，包括已知长QT综合征、有临床意义的缓慢性心律失常、严重或无法控制的心力衰竭以及服用其他与QT延长相关的药物的患者。纠正康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)给药前和给药期间的低钾血症和低镁血症。在QTc >500毫秒内停用、减少剂量或永久停用。

8、胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制，对孕妇使用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)可对胎儿造成伤害。Encorafenib在动物中引起胚胎-胎儿发育变化，在大于或等于推荐剂量450毫克导致暴露量约为人暴露量的26倍和178倍的剂量下，在较高剂量中为堕胎药，在较低剂量下未见明显发现。

告知孕妇和有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)在治疗期间和最后一次给药后2周内会使激素避孕药无效。

9、与康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)作为单一药物相关的风险

与康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与比美替尼联合使用相比，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)作为单一药物使用时会增加某些不良反应的风险。在COLUMBUS中，21%使用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)单剂治疗的患者发生3级或4级皮肤反应，而使用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者发生2%的皮肤反应。

如果比美替尼被暂时中断或永久停用，则按照建议减少康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的剂量。

10、联合治疗相关风险

康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)适用于与比美替尼或西妥昔单抗联合用药。有关其他风险信息，请参阅比美替尼和西妥昔单抗的处方信息。

特殊人群用药

1、妊娠期

根据其作用机制，对孕妇给予康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)可对胎儿造成伤害。目前尚无妊娠期间使用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的临床数据。在动物生殖研究中，encorafenib在动物中引起胚胎-胎儿发育变化，在大于或等于临床剂量450毫克时导致暴露量约为人暴露量的26倍和178倍的剂量下，encorafenib在178倍剂量下是一种堕胎药，但在较低剂量时没有明确发现。告知孕妇和有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

关于encorafenib或其代谢产物在人乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响，目前尚无相关数据。由于康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议妇女在康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)治疗期间和最后一次给药后2周内不要进行母乳喂养。

3、具有生殖潜力的男性和女性

对孕妇服用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)可对胎儿造成伤害。

在开始康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

告知有生殖潜力的女性在康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)治疗期间和末次给药后2周内使用有效避孕方法。建议患者使用非激素避孕方法，因为康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)可能会使激素避孕药无效。

根据在剂量约为450毫克临床剂量下人暴露量13倍的雄性动物中的发现，使用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)可能会影响雄性动物的生育力。

4、儿童用药

尚未确定康奈非尼(康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)、Encorafenib)在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年用药

在多个临床试验中接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的690例BRAF突变阳性黑色素瘤患者中，20%的患者年龄在65至74岁之间，8%的患者年龄在75岁及以上。

在216例接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合西妥昔单抗治疗的BRAF V600E突变阳性转移性CRC患者中，62例(29%)为65岁至75岁，20例(9%)为75岁及以上。

在接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的98例BRAF V600E突变阳性非小细胞肺癌转移性患者中，62例(63%)为65岁及以上，20例(20%)为75岁及以上。

与年轻患者相比，未在老年患者中观察到康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼或康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合西妥昔单抗的安全性或有效性的总体差异。

6、肾功能损害

对于轻度至中度肾功能损害(CLcr 30至<90毫升/分钟)的患者，不建议调整康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)剂量。严重肾功能损害(CLcr <30毫升/分钟)患者的推荐剂量尚未确定。

7、肝功能损害

对于轻度肝功能损害(Child-Pugh A类)的患者，不建议调整康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)剂量。尚未确定中度(Child-Pugh B类)或重度(Child-Pugh C类)肝功能损害患者的推荐剂量。

药物相互作用

1、敏感CYP3A4底物

康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)在稳态下是一种强效CYP3A4诱导剂。康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合用药可能会降低CYP3A4底物(包括激素类避孕药)的血浆浓度，这可能会降低这些底物的疗效。避免与CYP3A4底物合用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)，因为血浆浓度降低可能导致底物药效降低。如果无法避免同时给药，请参阅CYP3A4底物产品标签中的建议。

2、OATP1B1、OATP1B3或BCRP基底

康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与OATP1B1、OATP1B3或BCRP底物联合给药会导致底物浓度增加，并可能增加这些药物的毒性。联合用药时，密切监测患者暴露量增加的体征和症状，并考虑调整这些底物的剂量。

3、延长QT间期的药物

康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与剂量依赖性QTc间期延长有关。避免将康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与已知会延长QT/QTc间隔时间的药物联合用药。

药物过量

由于encorafenib与血浆蛋白的结合率为86%，因此血液透析在治疗康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)用药过量时可能无效。

成分

活性成分:encorafenib

非活性成分:共聚维酮、泊洛沙姆188、微晶纤维素、琥珀酸、交聚维酮、胶体二氧化硅和植物来源的硬脂酸镁

胶囊壳:明胶、二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁红、单印油墨(药用釉、氧化铁、丙二醇)

性状

胶囊剂

贮存方法

1、储存在20°C至25°C的室温下。

2、将康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)保存在原装瓶中。

3、将康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)瓶紧紧地封闭，并防止受潮。

4、康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)附带一个干燥剂包在瓶子里，以帮助保护您的药物免受水分。不要从瓶中取出干燥剂包。

5、将康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)和所有药物放在儿童拿不到的地方。

生产厂家

辉瑞