阿法替尼是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。 临床试验对比了阿法替尼与一代TKI厄洛替尼治疗一线经至少四个周期铂类药物化疗的IIIB/IV期鳞状非小细胞肺癌。 试验入组了患者按照1:1比例随机分配接受阿法替尼或者厄洛替尼，接受口服阿法替尼40mg每天，28天为一个周期；厄洛替尼组患者每日口服剂量为150mg。 试验结果显示，与厄洛替尼相比，阿法替尼治疗鳞状非小细胞肺癌患者的OS具有更明显的优势，生存质量和PFS明显改善阿法替尼组展现出来的mOS为7.9个月明显优于厄洛替尼组的6.8个月。疾病控制率的情况同样是阿法替尼组优于厄洛替尼组，临床研究表明，阿法替尼可能是治疗肺鳞癌患者的新选择。

阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。阿法替尼适应于EGFR突变阳性非小细胞肺癌的治疗。 一项临床试验针对阿法替尼相较于甲氨蝶呤（化疗药物中的一种）治疗复发性和/或转移性头颈部鳞癌患者的疗效和安全性进行评估。 试验纳入483名患者的全球性临床试验的结果中显示，每日给药一次阿法替尼或化疗治疗失败的头颈部鳞癌患者。 试验结果显示，阿法替尼组和化疗组的肿瘤生长延后时间分别为2.6个月和1.7个月。这也相当于疾病进展的发生风险降低20%；阿法替尼组的客观应答率（ORR）在数值上高于化疗组，分别为10.2%和5.6%。

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌病例总数的85％，其中10％至30％的患者携带表皮生长因子受体（EGFR）突变。晚期EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。 阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。阿法替尼治疗的结果较吉非替尼和厄洛替尼改善。虽然EGFR-TKI总体耐受良好，但一小部分患者会发生药物诱导的间质性肺病（ILD），可能导致停药甚至死亡。 病例报告 一名58岁的女性患右肺IV期NSCLC病史，急诊报告4天呼吸短促症状。在3.5年前常规肺部计算机断层扫描（CT）筛查时，发现右上肺静脉肿块4 x 5.3 cm，诊断为肺癌（T3N2M0，IIIA期）。患者有长期吸烟史。 患者接受了7个月的放射治疗；约两年后，胸腔积液样本证实肺腺癌时，仍然为无病状态。分子研究结果显示，对间变性淋巴瘤激酶（ALK），ROS-1和程序性死亡配体1（PD-L1）呈阴性，但对EGFR呈阳性。在发现这种突变之前，患者接受卡铂和紫杉醇一个周期治疗，后转而接受厄洛替尼治疗。六个月后，CT显示疾病进展，因此转换为阿法替尼疗法（剂量每天40mg）。 患者在使用阿法替尼治疗一个月后到急诊室就诊。需要氧疗。除了慢性腹泻继发的轻度代谢性酸中毒外，血液检测未发现显著异常。 患者住院并经验性开始给予广谱抗生素。在入院时即停止使用阿法替尼。胸部CT显示无肺栓塞，但左肺见显著增强磨玻璃影，右肺肿块与先前扫描相比没有变化，右胸腔积液，主肺动脉增大。 入院两天后，患者出现了严重的低氧血症，需要使用无重吸式面罩。支气管镜检查未发现支气管内病变。接受了为期7天的广谱抗生素治疗，但传染性检查（包括细菌培养，呼吸道病毒和降钙素原）未见异常。 由于怀疑阿法替尼引起的肺炎，在住院第三天开始每日给予患者500mg甲基强的松龙。一周后，患者的氧气需求逐渐改善，类固醇的剂量减少。患者随后出现肠穿孔（认为与她的肺部表现无关），需要进行全结肠切除术和末端回肠造口术。随后患者被送往专业护理机构。在出院后一个月的随访时，患者接受类固醇治疗，氧疗后有较好的效果。四个月后获得的随访CT扫描显示肺炎显著改善，原发性肺癌大小增加。 讨论 多项meta分析评估了EGFR-TKI治疗相关毒性的风险，估计ILD发生率为1.6％，高级别ILD（≥3级）发生率为0.9％，死亡率为13％。通常在EGFR-TKI治疗后三个月内发作，然而，发生ILD的风险与EGFR-TKI的治疗持续时间无关。 患者通常表现出非特异性体征和症状，包括低烧、咳嗽、呼吸短促和/或低氧血症，严重程度可能有很大差异。可能比较难诊断，因为发病不可预测，患者可能会出现多种不同类型的放射学损伤模式，临床表现可能类似于其他疾病，如感染或转移。治疗方法包括停药、皮质类固醇治疗和支持性措施，如补氧或机械通气等。2017年，Fujita等人的研究表明，使用皮质类固醇作为特异性阿法替尼相关ILD患者的挽救措施。因此，建议将类固醇用于阿法替尼诱导的ILD患者。 结论 虽然EGFR-TKI诱导的ILD发生率很低，但后果可能比较严重并可能致命。医务工作者在管理呼吸道疾病患者时必须清楚地意识到这一点，因为该疾病表现通常是非特异性的，且可能类似于其他常见呼吸道疾病。迅速采取如本文所述的皮质类固醇等治疗措施，可以挽救患者的生命。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，适用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗及HER2阳性晚期乳腺癌。 一项临床试验，分析了阿法替尼与培美曲塞/顺铂（化疗）一线治疗del19(外显子19)肺癌患者的效果。 LUX-Lung 3研究试验入组345例IIIb/IV期患者，2:1随机分配至阿法替尼组（40mg，每天一次）和培美曲塞联合顺铂化疗组 (Pem 500 mg/m2 + DDP 75 mg/m2 q21d 6周期)。 结果显示：阿法替尼与培美曲塞/DDP联合化疗相比可以明显延长PFS，不良反应可控，治疗中断率较低。阿法替尼使患者死亡的相对风险降低46% ，阿法替尼与培美曲塞/顺铂的中位OS分别为33.3和21.1 个月(HR = 0.54；95%CI，0.36–0.79；P = 0.0015)

阿法替尼（Gilotrif）是一种口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于既往未接受过表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的、具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，及含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学NSCLC患者。 临床研究LUX-Lung 8研究，分析了阿法替尼与一代药物厄洛替尼治疗晚期肺鳞癌患者的疗效。 结果表明，与厄洛替尼相比，阿法替尼治疗组肿瘤进展风险降低19%，无进展生存期对比（2.6月vs 1.9月）；患者死亡风险降低了19%，总生存期对比（7.9月vs 6.8月）。 阿法替尼是第二代EGFR靶向药物多靶点激酶抑制剂，阿法替尼的作用强度较一代可EGFR TKI更大。咨询更多阿法替尼的药物，可以联系医伴旅。

阿法替尼（afatinib）是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。美国FDA扩大了afatinib（Gilotrif，阿法替尼）的一线适应症范围，用于治疗非耐药性罕见EGFR突变（L861Q、G719X和/或S768I）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 日本进行的一项II期研究首次证实，阿法替尼一线治疗EGFR突变NSCLC老年患者安全有效。试验纳入多名存在EGFR突变的老年肺癌患者，接受阿法替尼30mg/天一线治疗EGFR突变（ex19del或ex21 L858R突变）NSCLC老年患者。 研究结果显示，客观缓解率和疾病控制率分别为72.5%和100%。中位无进展生存期（PFS）为12.9个月；其中有1例患者完全缓解，28例患者部分缓解，11例患者病情稳定，没有患者病情进展。

阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。 尽管用EGFR-TKI治疗的脑转移患者的生存结果更好，但对一线EGFR-TKI良好反应后的脑转移仍然是一个主要问题。鉴于脑转移对患者生存的严重影响，有效治疗预防此类转移至关重要。据报道，观察到使用吉非替尼治疗的患者有25-33％、使用厄洛替尼治疗的患者有1-8％在初始反应后出现中枢神经系统（CNS）复发。最近的另一项研究也报道了厄洛替尼和吉非替尼在预防CNS复发和治疗CNS转移方面的差异。 本项回顾性研究比较了三种一线EGFR-TKI——吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼预防和控制EGFR突变阳性晚期NSCLC患者脑转移的作用。此外，对后续脑转移的预测因子以及脑转移后无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的决定因素进行了分析。 患者特征 从2013年12月1日至2017年11月30日招募了306名NSCLC患者。在这些患者中，263名为新诊断EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，43名为复发患者。 其中116名（37.9％）患者接受吉非替尼治疗，75名（24.5％）患者接受厄洛替尼治疗，115名（37.6％）接受阿法替尼作为一线治疗。 阿法替尼治疗组中，体力状态评分较好、外显子19缺失患者的比例较高。厄洛替尼治疗组中，基线脑转移患者的比例较高。 患者的无进展生存期和总生存期 不同EGFR-TKI治疗组患者的PFS和OS比较如上图所示。阿法替尼治疗组PFS显著长于厄洛替尼或吉非替尼治疗组[log-rank检验，p=0.007]。与接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的患者相比，接受阿法替尼治疗患者的OS更长，但差异无统计学意义[log-rank检验，p=0.053]。 调整可能的混杂因素后，阿法替尼vs吉非替尼的PFS风险比（HR）为0.59[95％置信区间（CI）0.43-0.81，p=0.001]，而阿法替尼vs吉非替尼的OS风险比（HR）为0.64（95％CI 0.42-0.97，p=0.035）。 男性，体力状态评分不佳和脑转移是PFS和OS的不良预后因素。 由于T790M突变占第一代和第二代TKI的所有耐药机制的50-60％，并且奥希替尼是T790M突变NSCLC的标准治疗，因此接受奥希替尼治疗可能影响OS。进一步分析了使用一线EGFR-TKI后疾病进展患者的情况，发现三组之间接受奥希替尼作为后续治疗的患者比例相似。 三种一线靶向药预防和治疗脑转移 在治疗开始时，吉非替尼组，厄洛替尼组和阿法替尼组分别有93，41和85名患者不存在脑转移。在吉非替尼组中，6，12，24和36个月后续脑转移的累积发生率分别为3.8％，13.9％，34.6％和53.6％；厄洛替尼组中分别为5.6％，9.3％，9.3％和60.3％；阿法替尼组中分别为0％，2.8％，28.3％和41.5％，组间无显著差异[p=0.80]。 在调整可能的混杂因素后，发现阿法替尼组患者的后续脑转移的HR低于吉非替尼组（0.49;95％CI 0.34-0.71，p<0.001）。淋巴结受累是后续脑转移的预测因子。 按照基线脑转移状态分层的PFS分析结果如上图所示。脑转移患者的中位PFS短于没有脑转移的患者[8.9 vs 12.2个月，HR 1.78（95％CI 1.32-2.41）;p<0.001]。脑转移患者的OS也明显短于没有脑转移的患者[35.5 vs 22.1个月，HR 1.59（95％CI 1.09-2.30）;p=0.015]。 脑转移患者中，共34名接受全脑放疗，三组中接受放疗的患者比例相似。三组的整体反应率相似。接受三种治疗的患者在PFS和OS方面也没有显著差异。分析发现，肿瘤大小是脑转移患者PFS和OS的不良预后因素，而男性和体力状态不佳是OS的不良预后因素。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

肺鳞癌又称肺鳞状上皮细胞癌，占原发性肺癌的40%～51%。目前含铂双药化疗仍是晚期肺鳞癌的标准一线治疗方案，但此方案患者耐药性较大。临床试验显示，阿法替尼和厄洛替尼可用于治疗肺鳞癌。 临床试验分析了阿法替尼和厄洛替尼治疗肺鳞癌的疗效，表明阿法替尼治疗晚期肺鳞癌患者优于厄洛替尼。 LUX-Lung 8研究试验是随机比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂方案失败的晚期肺鳞癌患者的多中心Ⅲ 期临床试验。研究共纳入795例患者, 主要研究终点指标为无进展生存期。 结果显示，阿法替尼组和厄洛替尼组相比, 延长了患者的无进展生存期2.7个月vs. 1.9个月。与使用厄洛替尼的患者相比，接受阿法替尼治疗的晚期肺鳞癌患者的总生存时间（OS）有显著改善，总生存期比7.9个月 vs. 6.8个月。两组的客观缓解率无明显差异, 分别为6%和3%。

目前，一线使用奥希替尼后，非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗药物选择相比第一代和第二代TKI仍然有限，原因是耐药机制的异质性通常尚未完全了解或耐药无法克服。因此，在大多数患者中，在临床实践中奥希替尼是二线治疗的唯一选择。保留奥希替尼作为二线选择的顺序EGFR TKI治疗方案，以最大限度地延长靶向药物的治疗时间，并推迟对毒性较大的化疗方案的需求，对此做法尚存在争议。 阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。 在这项观察性、多中心真实世界研究中，评估了阿法替尼-奥希替尼在出现T790M获得性耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者中的治疗持续时间。 患者特征 共有221名患者接受了评估，17名被排除。纳入分析的204名患者的基线特征显示在上表中。在阿法替尼治疗开始时，分别有43名（21.2％），110名（54.2％）和31名（15.3％）患者的ECOG 体力状态（PS）评分为0，1或≥2。在阿法替尼治疗期间，共有135名患者（75％）ECOG PS维持不变甚至改善。 在阿法替尼治疗开始时，150名（73.5％）患者携带Del19突变，53名（26.0％）患者携带L858R突变。一名患者同时携带Del19和L858R突变。在奥希替尼治疗开始时，所有患者均记录T790M突变。 分别169名（83.7％）和200名（98.0％）患者的起始剂量为40mg/天阿法替尼和80mg/天奥希替尼。停用阿法替尼的主要原因是疾病进展（n=190,93.1％）。在数据库锁定时（2018年6月29日），106名（52.0％）患者停用奥希替尼，其中疾病进展是停药的最常见原因（n=98,92.5％）；98名患者继续服用奥希替尼。有一半患者（50.5％）在2016年之前开始阿法替尼治疗。 治疗时间 中位随访28.2个月（范围：14.0-96.8个月），阿法替尼和奥希替尼序贯治疗的中位持续时间为27.6个月（90％CI：25.9-31.3）。 阿法替尼的中位治疗时间为11.9个月（90％CI：10.9-12.2），奥希替尼的中位治疗时间为14.3个月（90％CI：12.8-15.9）。自停止阿法替尼治疗到开始奥希替尼治疗的中位时间为16天（四分位数间距：6-33）。 总治疗时间、阿法替尼治疗时间和奥希替尼治疗时间按照患者亚组（种族，年龄，EGFR突变类型，脑转移和ECOG PS分类）显示在上表中。在各个患者亚组中均可观察到阿法替尼奥希替尼序贯治疗的临床益处，亚洲患者的中位治疗时间显著较长（总治疗时间：46.7个月;阿法替尼：14.0个月;奥希替尼：19.6个月）。白人和非裔美国患者之间没有差异，均为27.6个月。比较Del19 突变vs L858R突变患者：总治疗时间（中位数30.3 vs 19.1个月），阿法替尼时间（中位数12.6 vs 10.0个月）和奥西替尼治疗时间（中位数15.0 vs 8.3个月）。 患者年龄对中位治疗时间没有影响（年龄<65岁和年龄≥65岁的患者，中位数27.6个月）。基线没有脑转移的患者治疗总时间相比脑转移患者在数值上更长（中位数28.4 vs 19.4个月;阿法替尼11.9 vs 10.4个月，奥希替尼14.3 vs 10.2个月）。 总生存期 在分析时，共63名患者死亡（30.9％）。从阿法替尼治疗开始计算，2年总生存率为78.9％。2.5年总生存率为68.8％。 奥希替尼停药后的突变状态 在已停用奥希替尼的106名患者中，仅39名有突变状态数据。在这39名患者中，27名（69.2％）保留了T790M和EGFR致敏突变，8名（20.5％）T790M突变转阴但保留了EGFR致敏突变，4名（10.3％）患者EGFR致敏突变转阴，但保留了T790M突变。没有报道除常见EGFR突变（Del19/L858R）和/或T790M之外的遗传改变。 研究人员认为，序贯治疗可能是一种有吸引力的策略，特别是对于Del19阳性患者。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

阿法替尼是一种口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。 临床试验分析了阿法替尼与吉非替尼对于初治的 EGFR 突变型NSCLC患者的治疗效果。试验显示，阿法替尼带来的PFS获益比吉非替尼更大。 试验纳入226名初治EGFR突变型NSCLC患者，随机分为吉非替尼组(250mg/天)及阿法替尼组(40mg/天)，进行了超过32个月的随访。中位治疗时间上阿法替尼组13.7个月vs 吉非替尼组11.5个月。 试验显示，阿法替尼组、吉非替尼组分别仍有8.8%和5.0%的人接受治疗。阿法替尼组患者的无进展生存期比吉非替尼组更长。

阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。在几项HER2外显子20突变非小细胞肺癌（NSCLC）回顾性研究中，它显示出可控的毒性特征和有希望的结果。 本文报道了一名携带HER2外显子20插入突变的IV期肺腺癌患者，其使用阿法替尼作为一线治疗并且实现12个月的无进展生存期（PFS）。据我们所知，这是首次报告一线阿法替尼治疗在HER2外显子20插入突变NSCLC患者中获得部分反应（PR）。 病例报告 一名57岁的非吸烟女性，于2017年7月通过左肺下叶楔形切除术进行左胸膜活检后被诊断为IV期肺腺癌。由于同侧肺叶和胸膜转移，该患者的临床分期（TNM）为T3aN0M1a。肺组织活检的病理结果是浸润肺腺癌。 免疫组化结果显示甲状腺转录因子-1（TTF-1）阳性，ALK，细胞角蛋白（CK）-7和CK-10阴性。脑磁共振成像未观察到颅内转移。从原始诊断活检中提取的肿瘤DNA中，通过下一代测序（NGS）发现外显子20 ERBB2活化突变（p.G776delinsVC），突变频率为28.2％。还检测到p.S45P活化突变的CTNNB1，突变频率为16.03％。检测其他常见突变，例如EGFR，KRAS，NRAS，MET，ALK，ROS1和RET，然而结果均为阴性。该患者之前未接受过化疗或靶向治疗。 患者于2017年8月开始接受阿法替尼（40mg/天）治疗。一个月后，计算机断层扫描显示放射学PR，患者表示胸痛缓解。 患者每两个月接受一次门诊随访，2018年7月接受了最近一次随访。阿法替尼治疗仍在进行中。观察到的主要治疗相关不良事件是腹泻，口腔溃疡和1级皮肤学不良事件。 据文献报道，24名携带HER2突变的肺腺癌患者中有3名接受阿法替尼作为一线治疗，包括本文中的患者。另外两名患者，一名携带TMD V659E突变，另一名携带外显子20插入（YVMA776-779ins）突变，在阿法替尼治疗后均实现疾病稳定（SD）。本文中的患者是唯一一名实现持续PR的外显子20 YVMA插入患者。 大型队列研究报告了HER2突变肺癌的相似临床特征。Mazieres等回顾性分析了65名被诊断为外显子20 HER2框内插入的NSCLC患者。在给予阿法替尼的患者（n=4，SD或PR）中观察到有利的反应，疾病控制率为100％。此外，Mazieres等人还进行了欧洲EUHER2研究，以确定多药物治疗HER2外显子20插入突变肺腺癌患者的疗效：11名患者接受阿法替尼治疗，中位PFS为3.9个月。与传统化疗相比，未观察到HER2-TKI治疗的显著优势。 虽然跨膜结构域（TMD）突变很少发生，但也引起了研究的关注。Ou等人前瞻性分析了8551名肺腺癌患者的肿瘤细胞，并确定了15例HER2 TMD突变（V659E/D，G660D），其中两例同时出现ErbB2受体酪氨酸激酶2基因扩增。值得注意的是，4名TMD突变患者中，3名患者给予一线或二线阿法替尼，实现部分反应或代谢反应5-18个月，这表明，阿法替尼不仅对激酶结构域突变患者有利，对TMD突变患者也有潜在益处。 总之，本文报告了一名HER2突变患者，给予一线阿法替尼治疗实现连续PR至少12个月，显著长于培美曲塞/顺铂治疗的中位PFS（6.9个月）。这一治疗结果与其他阿法替尼一线治疗病例共同表明，应进行大规模队列研究，以研究一线阿法替尼相比传统培美曲塞/顺铂治疗HER2阳性肺腺癌患者的疗效和安全性。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼在临床前异种移植瘤模型中显示出广泛的抗肿瘤活性。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，可干扰参与肿瘤细胞增殖和存活的多种信号通路。在欧洲和北美进行的临床试验中观察到其疗效。本研究（NCT00960258）评估了瑞格非尼日本晚期实体瘤患者中的安全性。 患者特征 在2009年7月至2010年4月期间，16名患者参加了该研究。一名患者因筛查失败未接受治疗，其余15名患者接受了研究治疗。中位年龄为59岁，范围为34-68岁。所有患者的基线特征列于上表。 所有患者的ECOG体力状态评分为0或1。最常见的是胰腺（6例导管腺癌，1例神经内分泌肿瘤）。13名患者之前接受过化疗，12名患者曾接受过手术，3名患者接受过放疗。一名患者先前接受了四线化疗，一名患者接受了三线化疗，六名患者接受了二线化疗，五名患者接受了一线化疗。两名患者从未接受过化疗。 研究治疗 在2011年4月5日的截止日期，一名患者在第21周期仍在接受治疗。接受的治疗周期中位数为2（范围，1-21个周期）。治疗持续时间（包括停药日）为0.9至20.1个月，中位持续时间为2.1个月。 根据预定标准，没有患者在第1周期经历任何不可耐受的毒性。12名患者（80％）按照计划在第1周期接受治疗。6名患者需要减少剂量，7名患者需要中断瑞格非尼治疗，4名患者延迟其下一周期治疗7天以上；出现上述所有情况的原因都是不良事件。停药的最常见原因是疾病进展（n=12），其次是不良事件（肝酶升高n=1;贫血n=1）。 安全性 所有15名患者至少经历过一例药物相关的治疗期间不良事件。8名患者报告导致剂量中断或剂量减少的药物相关不良事件。常见的不良事件是胃肠道（87％）、皮肤学（73％）和血液学不良事件（67％）。最常见的胃肠道不良事件是腹泻（67％）；一名患者出现3级腹泻。最常见的皮肤学不良事件是手足皮肤反应（67％），这种毒性通常可以通过局部治疗来控制，两名患者需要减少剂量。最常见的血液学不良事件依次是贫血（40％），淋巴细胞减少（33％），白细胞减少（33％）和血小板减少（27％）；5例患者出现3级淋巴细胞减少，1例患者出现3级贫血，3例出现3级白细胞减少，未报告3级血小板减少症。 研究治疗开始后发生的最常见生化异常（无论是否为不良事件或是否与研究药物有关）为：碱性磷酸酶（ALP）升高和低蛋白血症（各93％），AST升高（87％），ALT升高，低磷血症和蛋白尿（各80％）。分别有2名，3名，4名和1名患者报告了3级或更高级别ALP升高，AST或ALT升高，低磷血症和蛋白尿。 共6名患者报告了严重不良事件，且研究人员认为3名患者中发生的事件与治疗相关：1名胰腺导管癌患者在第2周期前报告3级AST和ALT升高；1名胃癌患者发生3级AST和ALT升高，2级弥散性血管内凝血——中断给药后AST和ALT水平立即改善，但血液学事件在最后一次就诊时仍然存在；一名胰腺神经内分泌肿瘤患者在第11周期发展3级风湿性多肌痛，在第12周期通过止痛和减少瑞格非尼剂量解决。未记录治疗相关的死亡事件。 在研究期间或研究之后，没有观察到生命体征或心电图发现的明显变化。 疗效 一名患者（胰腺神经内分泌肿瘤患者）观察到部分反应，反应持续时间为10.5个月；没有出现完全反应。因此总体反应率为7％（95％置信区间为0.2-31.9％）。7名患者病情稳定（4名胰腺导管腺癌患者，2名类癌患者，1名下颌下腺肿瘤患者），其中一名患者在数据截止时仍在接受瑞格非尼（第21周期）治疗。至疾病进展的中位时间为3.7个月（95％置信区间为1.9-12.4个月）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。 阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。2016年4月，FDA扩展了阿法替尼（Afatinib）的适应症范围，阿法替尼被批准二线治疗铂类化疗后进展的晚期肺鳞癌。 临床试验分析了阿法替治疗肺鳞癌的疗效。结果表明，阿法替尼使疾病进展风险降低18%，死亡风险降低19%。此外，阿法替尼使患者疾病得到控制。 目前，阿法替尼已经在美国、欧盟和许多其它国家获批，用于一线治疗肿瘤有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）突变的NSCLC患者，更多药物咨询，可以联系医伴旅。

阿法替尼是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，阿法替尼用作EGFR突变阳性非小细胞肺癌的治疗。 临床分析了阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的非吸烟肺腺癌患者的疗效，试验纳入3例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的非吸烟肺腺癌患者，服用阿法替尼的治疗。 阿法替尼是可延长常见EGFR突变类型（特别是19外显子缺失）患者生存的靶向药物。服用阿法替尼1-2周内，即观察到患者疾病进展得到缓解。 阿法替尼已在60多个国家获得批准用作EGFR突变阳性非小细胞肺癌的治疗。咨询更多阿法替尼的信息，患者可以咨询医伴旅。

阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。用于一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 临床试验对比了阿法替尼与吉非替尼对于初治的EGFR突变型NSCLC患者的疗效。结果显示，阿法替尼带来的PFS获益比吉非替尼更大。试验纳入EGFR突变型NSCLC患者分为吉非替尼组(250mg/天)及阿法替尼组(40mg/天)，安全性方面，中位治疗时间上阿法替尼组13.7个月vs 吉非替尼组11.5个月。 常见的阿法替尼副作用有腹泻，呕吐等，症状轻微。目前，阿法替尼已经在全球70多个国家获批用于治疗EGFR基因突变检测呈阳性的非小细胞。

阿法替尼（Gilotrif）是一种口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。 临床试验对比了阿法替尼和吉非替尼一线治疗非小细胞肺癌的疗效，结果显示，相较于吉非替尼，阿法替尼用于一线治疗将肺癌进展的风险显著降低26%，而且随着时间推移，阿法替尼组无进展生存期的改善较吉非替尼组更加明显（18个月时，26%比15%；24个月时，18%比8%）,试验中最常见的两大不良反应腹泻和皮疹。 目前，阿法替尼已被美国、欧盟和加拿大批准用于晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。了解更多阿法替尼的药物信息，可以咨询医伴旅。

目前，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗。在美国，根据来自具有不同药理学特征和作用机制随机对照试验的数据，现有三代EGFR TKI被批准用于EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗：第一代厄洛替尼和吉非替尼；第二代阿法替尼和达克替尼；第三代奥希替尼。 阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2），适用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗及HER2阳性晚期乳腺癌。 在EGFR突变阳性NSCLC中仅进行过两项比较第一代和第二代EGFR TKI的头对头试验，并且对首选一线EGFR TKI没有得出确定结论。有证据表明，第二代EGFR TKI可能比第一代TKI更有效。 随机对照试验一般在明确可控的临床条件下对选定研究人群评估治疗方法的有效性和安全性，但试验结果可能并不一定反映真实世界经验。例如，临床实践中的患者可能会出现与对照临床试验不同的风险因素，较难预测对照试验的结果是否适用于真实世界患者。真实世界研究可以补充随机对照试验的数据，提供部分患者人群常规实践中应用治疗药物的信息，这部分患者可能由于种种原因被排除在对照试验之外。 为了填补文献的空白并比较阿法替尼和厄洛替尼的有效性，本研究评估了在真实世界环境中患者使用这两种药物治疗的时间。该研究纳入了使用阿法替尼或厄洛替尼作为一线治疗的NSCLC患者，获取了美国三个大型数据库的数据。 总体而言，共3152名NSCLC患者符合研究标准：550名接受阿法替尼治疗，2602名接受厄洛替尼治疗。 在倾向匹配之前，两个治疗队列之间的几个基线特征存在差异；阿法替尼队列的患者较年轻（63.3 vs 67.1岁;p<0.001），并且平均CCI评分比厄洛替尼队列更高（8.5 vs 8.1;p=0.002）。阿法替尼队列患者 vs厄洛替尼队列患者存在以下疾病的百分比较低：脑血管疾病（10.9％vs 16.5％;p=0.001），外周动脉疾病（8.0 vs 11.3％;p=0.022），慢性肾病（5.8 vs 8.5％;p=0.038）或者慢性阻塞性肺疾病（31.6 vs 37.4％;p=0.010）。 对于非匹配队列，在调整共同变量后，接受阿法替尼单药作为一线治疗患者的治疗持续时间，明显长于接受厄洛替尼作为一线治疗的患者（调整后HR：0.86;95％CI：0.75-0.99；中位治疗时间：阿法替尼12.0个月vs厄洛替尼9.9个月）。与一线治疗持续时间显著缩短相关的因素为：男性，慢性阻塞性肺疾病和慢性肾病。一线治疗的持续时间也存在区域差异。 阿法替尼队列和厄洛替尼队列患者的倾向评分匹配产生525对患者，基线特征比较均衡。 匹配后，与处方厄洛替尼相比，处方阿法替尼的患者中位治疗时间显著延长（12.1 vs 9.9个月;p=0.035）。各个数据库的数据分析与汇总分析的数据一致。 在停止一线治疗后接受随访的患者中（阿法替尼队列n=222，厄洛替尼队列n=275），阿法替尼队列中66％的患者、厄洛替尼队列中67％的患者有接受二线治疗的证据。 二线治疗的详细情况见上表；在两个队列中，最常用的二线治疗是单药TKI（阿法替尼队列37％；厄洛替尼队列35％），其次是培美曲塞（两队列均为12％）。两队列二线治疗的持续时间有差异（阿法替尼队列：8.0个月 vs 厄洛替尼队列：5.7个月），差异没有达到统计学意义（p=0.057）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）靶向治疗已成为EGFR基因突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方法。 确定罕见EGFR突变肺腺癌患者中EGFR TKI临床疗效的预测因素是当务之急。因此，研究人员在两所大学附属医院进行了一项回顾性研究。对这类患者中三种EGFR TKI的临床疗效进行了全面分析。 患者特征 在2958名检测EGFR突变的肺腺癌患者中，共有67名EGFR基因突变肺腺癌患者接受了EGFR TKI治疗。在62名IV期肺癌患者中，36名（58％）为女性，26名（42％）为男性，平均年龄为65岁。大多数从不吸烟（71％），ECOG体力状态评分≤1（71％）。EGFR TKI的总体疾病控制率为73％，EGFR TKI的中位无进展生存期（PFS）为7.5个月。 在IV期疾病患者中，57名（92％）患者接受EGFR TKI作为一线治疗。在这些患者中，32名（56％）是女性，25名（44％）是男性，平均年龄为66岁。大多数从不吸烟（70％），ECOG体力状态评分≤1（68％）。为了避免偏倚，仅对接受EGFR TKI作为一线治疗的患者开始进一步的生存分析。 与不同EGFR突变模式相关的结果 在接受一线EGFR TKI的IV期患者中，分别有21名（37％），16名（28％），13名（23％）和7名（12％）携带外显子18，20，21和多个外显子突变。 EGFR外显子突变患者在其年龄，性别，吸烟史和体力状态评分等方面相似。多个外显子突变患者的反应率和疾病控制率显著提高。但是，亚组间无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）没有显著差异。 按照药物敏感性对EGFR突变模式将患者重新分类为：27名（47％）单一致敏性罕见突变，7名（12％）多个致敏突变，5名（9％）致敏突变和耐药性不常见突变（都是外显子18 G719X与外显子18点突变），18名（32％）其他耐药罕见突变。 不同EGFR突变患者对EGFR TKI的治疗反应显著不同，而多个致敏突变患者对TKI的反应率最高。亚组之间的PFS或OS没有显著差异。 不同的TKI显示出的治疗反应类似 在接受EGFR TKI作为一线治疗的57名IV期疾病患者中，分别有17名（30％），31名（54％）和9名（16％）患者使用阿法替尼，吉非替尼和厄洛替尼治疗。 阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2），适用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗及HER2阳性晚期乳腺癌。 对各TKI的反应率相似，而接受厄洛替尼的患者疾病控制率有较好的的趋势（p=0.0914）。在接受不同一线EGFR TKI的患者之间，PFS或OS没有显著差异。 老年患者PFS改善但OS类似 在接受一线EGFR TKI的IV期疾病患者中，26名（46％）为老年（年龄≥65岁）患者。老年组的男性患者明显多于年轻组（62％对29％，p=0.0176）。老年组的体力状态评分明显劣于年轻组（EGOG 2-4的患者百分比：46％对19％，p=0.0453）。 老年组和年轻组患者对TKI的反应率和疾病控制率相似。老年组的PFS显著长于年轻组（中位PFS：10.5对5.5个月，p=0.0320），而组间OS相似（p=0.8979）。 PFS和OS相关因素 单因素分析确定了PFS的显著良好预后因素，包括：年龄较大（HR=0.52[95％CI：0.28-0.95]，p=0.0349），携带致敏突变+耐药罕见突变（HR=0.19[95％CI：0.04]-0.85]，p=0.0296）。至于转移部位，软脑膜转移是唯一与较差PFS趋势相关的因素。在多变量分析中，年龄较大和女性是PFS改善的独立预后因素，而突变模式也对PFS有显著影响。吸烟史，体力状态评分或EGFR TKI类型对PFS没有显著影响。 在单变量分析中，女性和从不吸烟是OS改善的重要因素，但在多变量模型中作用不显著。至于转移部位，脑转移和软脑膜转移与较差的OS相关，而这一结果可能因样本量小而有偏差。单变量模型和多变量模型中，更好的体力状态评分是OS改善的重要因素。突变模式或EGFR TKI的类型对OS没有显著影响。在单变量分析中，年龄较大与OS改善无关；而多变量模型分析显示，老年人有OS改善的趋势。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2），已被美国、欧盟和加拿大批准用于晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 在晚期经治NSCLC患者中，真实世界研究数据很少。本研究报告加拿大晚期NSCLC患者的阿法替尼治疗结果，这些患者在接受1种或更多种化疗和第一代EGFR TKI（吉非替尼，厄洛替尼或先后接受两者）治疗后进展。患者在2010年至2013年期间接受阿法替尼治疗。这里报告了参与加拿大阿法替尼特殊获取计划两个中心的药物使用经验。 患者特征 2010年7月至2013年6月期间，53名患者（57％女性，51％非吸烟者，66％腺癌，26％来自东亚）在2个中心参加研究，并接受了阿法替尼治疗。 中位年龄为59岁。仅17名患者可获得EGFR突变数据，其中有13名记录了激活突变。 既往治疗史 患者接受过中位数3种治疗，包括EGFR TKI。大多数患者（几乎100％）接受过化疗，主要是含铂治疗。大多数患者（81％）曾接受厄洛替尼治疗，部分患者接受过厄洛替尼和吉非替尼治疗。对既往EGFR TKI的反应率为42％；首次接受EGFR TKI治疗时，其中约三分之一的患者出现2级或更高级别的皮疹，8％的患者出现2级或更高级别的腹泻。 阿法替尼治疗结果和不良事件 从转移到开始阿法替尼治疗的中位时间为23.5个月（范围：3.0-94个月）。中位治疗持续时间为2.0个月（范围：0-26个月）。大多数患者开始时的剂量为每天40mg，3名患者（5.7％）开始时的剂量为每天50mg。在阿法替尼治疗期间，8名患者（15％）剂量减少1次，1名患者（2％）剂量减少2次。 在可评估的患者中，对治疗的最佳反应如下：肿瘤缩小（19％），疾病稳定（21％），疾病进展（49％）。在接受阿法替尼治疗后肿瘤消退的10名患者中，2名为EGFR野生型，3名EGFR突变阳性，其余5名患者基因型未知。阿法替尼治疗患者的中位生存期为5.0个月（95％置信区间：2.0个月至8.0个月）。 在分析时，53名患者中，47名（89％）停止了阿法替尼治疗。停止治疗的最常见原因是：疾病进展（34％），体力状态恶化（30％），阿法替尼毒性（17％）。11％的患者出现3级皮疹，9％腹泻，6％甲沟炎，4％口腔炎。 阿法替尼反应和毒性的预测因素 对既往EGFR TKI反应和随后对阿法替尼反应之间的关联没有统计学意义（卡方p=0.12）。既往EGFR TKI治疗的持续时间与阿法替尼反应之间没有关联（比值比：1.02;95％置信区间：0.96至1.09）。阿法替尼反应与既往EGFR TKI治疗期间观察到的皮疹或腹泻等其他变量之间没有显著关联（卡方p=0.10）。 结论 本分析提供了阿法替尼在未经选择的晚期NSCLC患者中活性的真实世界证据。在47名可评估的患者中，10名患者使用阿法替尼治疗后肿瘤缩小，并且在这一患者人群中，中位生存期为5.0个月。 数据显示阿法替尼活性不仅适用于EGFR致敏突变患者（25％），也适用于EGFR野生型患者（8％）。在携带不常见EGFR突变的患者（特别是G719X，L861Q和S768I等亚型）中，一线阿法替尼治疗的反应率为56％-100％。 在德国和英国使用阿法替尼治疗晚期经治NSCLC患者，其反应率与本文的相似（15％-20％）。这些数据显示，接受阿法替尼治疗的人群中高达80％存在EGFR突变。 本研究大多数患者以前曾接受过EGFR TKI。与第一代EGFR TKI不同，阿法替尼是一种不可逆的泛EGFR抑制剂，理论上它能够克服对第一代EGFR的获得性抗药性。事实上，阿法替尼在这方面已经表现出一定潜力。如果阿法替尼与其他EGFR靶向药物如EGFR单克隆抗体治疗相结合，那么该作用可能会增强。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2），适用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗及HER2阳性晚期乳腺癌。大约45％的非小细胞肺癌会出现表皮生长因子受体（EGFR）突变。 一项回顾性研究，评估了影响一线阿法替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者生存结果的临床病理因素，重点分析有/无脑转移患者起始剂量的影响。 临床病理特征 接受一线阿法替尼治疗的125名EGFR肺癌患者的基线特征总结在上表中。诊断时的中位年龄为62岁（范围26-86），121名（96.8％）患有腺癌。87名患者（69.6％）EGFR外显子19缺失，27名（21.6％）L858R突变，其余（8.8％）其他EGFR突变，包括G719A，E697Q，外显子20突变如A763_Y764insFQEA或突变状态未知。95名（76.0％）患者从不吸烟，其余患者为既往/当前吸烟者。 值得注意的是，42名患者（33.6％）在阿法替尼开始前有脑转移。由于药物耐受性原因，62名患者（49.6％）阿法替尼起始剂量为40 mg每日一次，61名（48.8％）为30 mg每日一次，1名（0.8％）为20 mg 每日一次。 影响阿法替尼结果的因素 从开始阿法替尼治疗开始计算，中位随访时间为13.8个月（95％CI 11.5至19.5个月）。阿法替尼治疗的中位持续时间为8.7个月。在2017年2月数据分析时，52名患者（41.6％）仍在服用阿法替尼。 阿法替尼的客观反应率RR为70.4％，疾病控制率为77.6％。没有观察到完全反应（CR），而11.2％最佳总体RECIST反应为疾病进展（PD）。中位无进展生存期（PFS）为11.9个月（95％CI 10.3至19.3个月）。上表总结了单变量分析影响总体人群PFS结果的临床因素。吸烟史和EGFR突变类型是与PFS相关的统计学显著临床因素（log-rank p=0.017和<0.001）。值得一提的是，在有脑转移的患者中，较低的起始剂量对结果有不利影响。 脑转移患者起始剂量30 mg vs.40 mg对比 对42名阿法替尼治疗前脑转移患者进一步分析。其中25名患者（59.5％）起始剂量为30 mg，17名（40.5％）起始剂量为40 mg。对于重要的临床特征，如ECOG状态，年龄和吸烟史，两剂量组（40 mg vs 30 mg）之间无显著差异。与40mg组（n=6/11,35.3％）相比，30mg组中女性的比例更高（n=16/25,64.0％），但差异无统计学意义（p=0.067）。 在42名脑转移患者中，26名由于症状性或多发脑转移而接受颅脑照射。40mg组患者在阿法替尼治疗前接受症状性脑转移全脑放疗的可能性高于30mg组（n=14/17,82.4％vs n=12/25,48％，p=0.024）。 然而，在进一步分析以探索全脑放疗的影响时，发现起始剂量与接受颅脑照射患者的PFS显著相关。在PD时，大多数30 mg组患者（81.8％）仍然使用相同的剂量，而40 mg患者中的大多数患者（70％）剂量减少。 起始剂量对脑转移患者预后的影响 接下来分析了脑转移和阿法替尼起始剂量之间的相互作用。在脑转移患者中，起始剂量40mg组vs.30mg组患者的中位PFS为13.3 vs.5.3个月（HR 0.39,95％CI 0.15-0.99）。 然而，对于开始阿法替尼治疗时没有脑转移的患者，40mg起始剂量相比30mg对中位PFS没有显著影响（HR 0.95,95％CI 0.44-2.04）。 共21名脑转移患者接受阿法替尼治疗期间PD，1名患者（30mg组）在PD时CNS和颅外/全身进展。40 mg组患者CNS进展的可能性低于30 mg患者（30％vs 63.6％，p=0.198），由于患者数量较少，因此无统计学意义。值得注意的是，起始剂量40 mg的脑转移患者与无脑转移患者的PFS相似（13.3个月vs 15.0个月;HR 0.79,95％CI 0.34-1.80）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅