三种一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂预防和治疗肺癌脑转移

阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。

尽管用EGFR-TKI治疗的脑转移患者的生存结果更好，但对一线EGFR-TKI良好反应后的脑转移仍然是一个主要问题。鉴于脑转移对患者生存的严重影响，有效治疗预防此类转移至关重要。据报道，观察到使用吉非替尼治疗的患者有25-33％、使用厄洛替尼治疗的患者有1-8％在初始反应后出现中枢神经系统（CNS）复发。最近的另一项研究也报道了厄洛替尼和吉非替尼在预防CNS复发和治疗CNS转移方面的差异。

本项回顾性研究比较了三种一线EGFR-TKI——吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼预防和控制EGFR突变阳性晚期NSCLC患者脑转移的作用。此外，对后续脑转移的预测因子以及脑转移后无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的决定因素进行了分析。

患者特征

从2013年12月1日至2017年11月30日招募了306名NSCLC患者。在这些患者中，263名为新诊断EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，43名为复发患者。

其中116名（37.9％）患者接受吉非替尼治疗，75名（24.5％）患者接受厄洛替尼治疗，115名（37.6％）接受阿法替尼作为一线治疗。

阿法替尼治疗组中，体力状态评分较好、外显子19缺失患者的比例较高。厄洛替尼治疗组中，基线脑转移患者的比例较高。

患者的无进展生存期和总生存期

不同EGFR-TKI治疗组患者的PFS和OS比较如上图所示。阿法替尼治疗组PFS显著长于厄洛替尼或吉非替尼治疗组[log-rank检验，p=0.007]。与接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的患者相比，接受阿法替尼治疗患者的OS更长，但差异无统计学意义[log-rank检验，p=0.053]。

调整可能的混杂因素后，阿法替尼vs吉非替尼的PFS风险比（HR）为0.59[95％置信区间（CI）0.43-0.81，p=0.001]，而阿法替尼vs吉非替尼的OS风险比（HR）为0.64（95％CI 0.42-0.97，p=0.035）。

男性，体力状态评分不佳和脑转移是PFS和OS的不良预后因素。

由于T790M突变占第一代和第二代TKI的所有耐药机制的50-60％，并且奥希替尼是T790M突变NSCLC的标准治疗，因此接受奥希替尼治疗可能影响OS。进一步分析了使用一线EGFR-TKI后疾病进展患者的情况，发现三组之间接受奥希替尼作为后续治疗的患者比例相似。

三种一线靶向药预防和治疗脑转移

在治疗开始时，吉非替尼组，厄洛替尼组和阿法替尼组分别有93，41和85名患者不存在脑转移。在吉非替尼组中，6，12，24和36个月后续脑转移的累积发生率分别为3.8％，13.9％，34.6％和53.6％；厄洛替尼组中分别为5.6％，9.3％，9.3％和60.3％；阿法替尼组中分别为0％，2.8％，28.3％和41.5％，组间无显著差异[p=0.80]。

在调整可能的混杂因素后，发现阿法替尼组患者的后续脑转移的HR低于吉非替尼组（0.49;95％CI 0.34-0.71，p<0.001）。淋巴结受累是后续脑转移的预测因子。

按照基线脑转移状态分层的PFS分析结果如上图所示。脑转移患者的中位PFS短于没有脑转移的患者[8.9 vs 12.2个月，HR 1.78（95％CI 1.32-2.41）;p<0.001]。脑转移患者的OS也明显短于没有脑转移的患者[35.5 vs 22.1个月，HR 1.59（95％CI 1.09-2.30）;p=0.015]。

脑转移患者中，共34名接受全脑放疗，三组中接受放疗的患者比例相似。三组的整体反应率相似。接受三种治疗的患者在PFS和OS方面也没有显著差异。分析发现，肿瘤大小是脑转移患者PFS和OS的不良预后因素，而男性和体力状态不佳是OS的不良预后因素。

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