新药速递| FDA批准启动endoxifen治疗卵巢癌的研究

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌。卵巢癌恶性程度高、治疗难度大，由于早期症状较为隐匿，缺乏有效的筛查手段，且疾病进展非常迅速，70%的卵巢癌患者在确诊时已是晚期。对化疗效果不佳或不耐受的患者，靶向治疗PARP抑制剂可进一步巩固疗效，惠及更多卵巢癌患者。

但是，很多患者还是会担心，如果PARP抑制剂治疗效果还是不明显怎么办呢？不用过度担心，FDA已经批准对endoxifen治疗卵巢癌进行研究。一例卵巢癌患者在FDA批准了一份“继续安全函”后，开始口服endoxifen（一种他莫昔芬活性代谢物）进行治疗。

Tamoxifen（它莫昔芬）是FDA批准的治疗卵巢癌和乳腺癌的药物。为了发挥作用，它莫昔芬必须被肝脏分解成活性化合物（被称为代谢物）。而最活跃的代谢物是endoxifen。第三方临床研究发现，与他莫昔芬和芳香化酶抑制剂单药疗法相比，在内分泌敏感和来曲唑耐药的乳腺肿瘤中，使用Z - endoxfen具有强大的抗肿瘤和抗雌激素活性。

到目前为止，已经完成了5项关于endoxifen的临床研究，从而扩大了对女性乳腺癌患者的研究范围，这例患者服用endoxifen 2年以上且至今未复发。根据美国食品和药物管理局(FDA)的“继续安全函”(Safe to Proceed Letter)，使用endoxifen治疗卵巢癌仅限于这一例患者。

患者还接受了基因检测。实验室研究结果表明，肿瘤反应的最佳药物组合是endoxifen和alpelisib (Piqray，阿培利司)。2019年，FAD批准阿培利司与氟维司群联用于治疗经内分泌治疗中或治疗后疾病进展、激素受体（HR）阳性、HER2 阴性、PIK3CA 突变的绝经后女性或男性的晚期或转移性乳腺癌。

Endoxifen在乳腺癌中的临床应用前景良好。endoxfen的2期研究由于实质性的阳性结果而提前停止。研究期间，7例新诊断为ER+和HER2- 1期或2期浸润性乳腺癌患者，需要进行乳房切除术或乳房肿瘤切除术，从诊断当天起至手术，接受Endoxifen至少14天。

研究的主要终点是确定口服endoxfen是否能降低Ki-67测定的肿瘤活性。次要终点包括安全性和耐受性。Ki-67是衡量乳腺癌细胞增殖的标准指标，对于护理人员和患者来说是一个重要的生物标志物。中期研究结果发现，在活检和手术之间，Ki-67在每个患者中报告超过50%。这相当于整体减少了74%。治疗后，所有患者的Ki-67均低于25。未报告安全性或耐受性相关问题。

患者最近接受了功能性分子基因组测试，使用实验室培养的3D肿瘤器官培养物来帮助确定潜在的治疗方法。这项试验显示，联合使用endoxifen和alpelisib（阿培利司）产生了异常的肿瘤反应。研究人员将跟踪该患者的进展，并考虑对卵巢癌患者进行其他的临床研究。

参考资料：

1.Atossa Therapeutics’ phase 2 Endoxifen breast cancer study produces substantially positive results allowing study to be halted early. News release. Atossa. February 2, 2021. Accessed April 9, 2021. https://bit.ly/3wHFnwZ.

2.Atossa Therapeutics announces ovarian cancer patient has begun treatment with oral Endoxifen under FDA’s expanded access pathway. Press release. Atossa. April 8, 2021. Accessed April 9, 2021. https://bit.ly/39Yxg5L.