Zenocutuzumab能够抑制多种NRG1融合阳性肿瘤

根据2021年AACR虚拟年会中展示的布告数据，当用于源性异种移植的NRG1融合阳性患者时，zenocutuzumab（zeno，MCLA-128）能够阻断NRG1融合阳性细胞系的生长以及杀死NRG1融合阳性细胞系，诱导多种癌症的肿瘤缩小和持久的肿瘤消退。数据还表明，抗体依赖性细胞毒性（ADCC）增强的抗HER2/HER3双特异性抗体可阻断HER3磷酸化和下游信号传导，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞标志物的表达，以及抑制细胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表达。

“Zenocutuzumab可有效阻断发病于肺、胰腺和其他器官的NRG1融合阳性细胞系和异种移植肿瘤模型的生长”，该研究第一作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究员、医学博士Igor Odintsov及其同事在布告中写道。“在体外，zenocutuzumab对亲代细胞无显著影响，且仅抑制由NRG1融合表达诱导的细胞活性；而在体内，zenocutuzumab在临床试验剂量中显示出显著疗效，表明其具有强大的治疗活性。”

NRG1基因融合是一个罕见的致癌驱动基因，在胰腺癌、肺癌和其他癌症中均被发现，不过发生频率较低。肿瘤产生机制为，NRG1融合蛋白粘附于HER3，使其与HER2发生异二聚体化，使得PI3K/AKT通路下游信号过度激活，导致细胞增殖，进而产生肿瘤。

Zenocutuzumab由Merus公司生产，作用机制为“对接” HER2以便有效地定位抗体，进而“阻断” NRG1蛋白与HER3相互作用，这样即可有效防止HER2与HER3的异二聚体化以及下游信号传导。FDA于2021年1月授予zenocutuzumab快速通道资格，用于治疗携带NRG1基因融合且在接受标准治疗后发生疾病进展的实体瘤患者。

研究人员在NRG1融合阳性癌症的临床前模型中评估了zenocutuzumab的疗效，具体为在包括肺癌、乳腺癌和胰腺癌在内的多种癌症的等基因细胞系和患者源性细胞系以及异种移植（PDX）模型中对zenocutuzumab进行了评估。NRG1基因融合在细胞系中内源性表达或通过cDNAs慢病毒转移在细胞系中表达。

这些模型来自携带CD74-NRG1（ST3204）或SLC3A2-NRG1（LUAD-0061 AS3）融合的非小细胞肺癌样本，携带CLU-NRG1（OV-10-0050）融合的高级别浆液性卵巢癌样本，以及携带ATP1B1-NRG1（H6C7-ATP1B1-NRG1）和SLC3A2-NRG1（H6C7-SLC3A2-NRG1）融合的胰腺癌样本。

在NRG1融合阳性乳腺癌、胰腺癌和肺癌细胞系中评估zenocutuzumab时，研究人员注意到肿瘤的生长减缓了，而减缓程度与剂量大小相关。在评估的所有细胞系中，HER3、HER4、AKT、p70S6激酶和STAT3均发生去磷酸化。此外，尽管存在有变异，zenocutuzumab以细胞特异性方式抑制了HER2、EGFR和MEK/ERK的磷酸化。值得注意的是，zenocutuzumab治疗未显著改变不携带NRG1融合的等基因对照细胞系的生长。

具体而言，在乳腺癌和肺癌细胞系中，双特异性抗体导致cyclin D1水平下调，进而引起阴性细胞周期调节因子P21或P27的表达。此外，研究人员发现zenocutuzumab作用于肿瘤细胞后，引发了肿瘤细胞凋亡，包括PARP裂解、BIM表达和PUMA表达。

当双特异性抗体以2.5 mg/kg、8 mg/kg和25 mg/kg的剂量每周一次给予患有携带LUAD-0061 AS3、ST3204或OV-10-0050融合的PDX肿瘤的小鼠时，研究人员注意到肿瘤生长出现了减缓且减缓程度与剂量大小相关。值得注意的是，给予最高剂量的zenocutuzumab（每次650 mg，每周两次）时，肿瘤缩小了，该剂量已被确定可用于人类患者。

通过开展铬释放试验及评估外周血单个核细胞，研究人员发现zenocutuzumab在MDA-MB-175-VII细胞中诱导了大量的细胞毒性。值得注意的是，研究中未提到非ADCC增强的抗体以及非特异性IgG抗体是否有作用。“这些结果进一步支持zenocutuzumab用于治疗NRG1基因融合癌症患者的临床开发”，该研究的作者在会议布告中总结道。

为此，将在多中心、多国家、剂量递增、1/2期eNRGy试验（NCT02912949）中对zenocutuzumab进行评估。届时，研究者将进一步评估zenocutuzumab在NRG1融合阳性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学、免疫原性和抗肿瘤活性。

参考资料：https://www.cancernetwork.com/view/zenocutuzumab-may-block-growth-of-nrg1-fusion-driven-tumors