患者服用卡马替尼(Capmatinib)的剂量选择

MET抑制剂Capmatinib（卡马替尼，又名INC280）是目前研究数据相对较多的3个药物。在3月25日，Tabrecta被批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为全球首个口服MET抑制剂。2020年5月6日，诺华（Novartis）公司宣布，美国食品药品监督管理局FDA已批准其MET抑制剂Tabrecta卡马替尼（capmatinib）上市，治疗携带异常的间质上皮转化（MET）基因外显子14跳跃突变的、已扩散转移且无法通过手术移除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

卡马替尼(Capmatinib)口服给药后迅速吸收，具有中位时间峰血浆浓度T最大范围从1到用于胶囊4小时，为单次剂量和多剂量的片剂大约2小时。卡马替尼的稳态AUCtau和Cmax通常在100至600 mg每日两次剂量范围内与剂量成比例。多次服用后，胶囊的药物蓄积率通常为胶囊的两倍至两倍，在450和600 mg bid时观察到更多的蓄积（大约两倍）。

用400 mg bid片剂观察到有限的药物蓄积。400 mg bid的片剂配方可提供600 mg bid的胶囊平均暴露量。卡培替尼在RP2D（片剂400 mg每日两次）的稳态平均CV％（平均CV％）为22 000（35.5％）h * ng / mL，AUC0-12 h，ss为4910（51.0％）ng / mL对于Cmax，ss（n = 8）。

卡马替尼PD抑制MET途径的活性在从患有晚期CRC的患者的配对活检中显示。在第15天第15天以450 mg bid的卡马替尼，在卡马替尼胶囊制剂中显示出接近完全的p-MET抑制作用（通过IHC测定; H分数= 2）。卡马替尼在所有探索剂量中的耐受性均良好，安全性可控。仅报告了三种DLT，一种分别为200 mg bid，250 mg bid和450 mg bid剂量。在600 mg bid胶囊剂量水平上未观察到DLT。根据用于指导剂量递增的BLRM，在剂量递增阶段600 mg投标剂量水平下，过度毒性的后发概率为20.1％。发现卡马替尼的暴露量可增加至600 mg每日两次剂量水平。

在剂量增加部分，观察到两名接受450mg bid剂量治疗的患者肿瘤缩小。在450mg bid胶囊剂量水平下，该结肠直肠癌患者观察到接近完全的PD效应。因此，基于对BLRM模型估算的MTD的考虑以及对安全性，PK和PD结果的总体评估以及初步的临床疗效数据，RP2D最初被确定为600mg bid在胶囊制剂中。

为了改善患者的依从性，减少药丸负担，引入了片剂制剂，因为必须采取12粒胶囊作为600毫克投标剂量方案。在健康受试者中评估了INC280片剂相对于胶囊制剂的相对生物利用度，并在此研究中进一步评估了400 mg bid的片剂安全性队列。评估的片剂制剂在400 mg bid剂量下具有良好的耐受性，没有DLT的报道，具有相当的有利安全性，在600 mgbid剂量下可暴露于胶囊制剂的平均暴露量也相当。因此，确定片剂中RP2D为400mgbid。一旦有扩张部分患者，就将其从胶囊剂改为片剂。总体而言，卡马替尼在RP2D（600mg bid胶囊和400mgbid片剂）上耐受性良好。怀疑与研究药物有关的最常见AE大多为1级或2级。

在升级和选择的扩展队列中，只有少数患者被确定具有高水平MET基因拷贝增益或高MET过表达或MET突变的肿瘤。尽管在稳定的疾病中最佳的总体反应受限于26％的疾病升级患者和32％的扩张患者（胃癌队列中22％的患者，HCC队列中46％的患者和28％的肝癌患者）其他晚期实体瘤类型），其中许多患者取得了实质性的肿瘤减少和持久稳定的疾病；值得注意的是，另外两名GCN≥6的实体瘤患者实现了实质性肿瘤减少。这些结果与卡马替尼在日本患有晚期实体瘤的患者中观察到的结果相似，后者的总体反应最好是稳定的疾病（据报道有18.2％的患者）。

总体而言，在本研究中，对于MET状态的次优分子选择可能导致胃癌，HCC和其他实体瘤患者的升级和扩展队列中观察到的有限疗效。卡马替尼在RP2D上对晚期MET依赖性NSCLC患者（包括更严格指定的MET失调生物标志物标准入选的患者的一部分患者）进行的研究的扩展部分的结果另行报告 。此外，在另一项正在进行的卡马替尼的2期研究中，正在积极探索晚期NSCLC中MET失调的不同机制（包括MET扩增和METΔex14突变）的预测价值。总之，卡马替尼(Capmatinib)的RP2D为600 mg bid胶囊或400 mg bid片剂。现在，该片剂用于所有卡马替尼研究。卡马替尼具有良好的耐受性，在R2PD上显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。

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