透明细胞型肾细胞癌——靶向治疗进展

肾细胞癌（简称肾癌）是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一，占肾恶性肿瘤的80%～90%。据调查，肾癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3% 、小儿恶性肿瘤的20%左右。

今天我们主要了解透明细胞型肾细胞癌的治疗方法，透明细胞型肾细胞癌的一线治疗首选分子靶向治疗。

Abstract LBA28：STAR研究：一项比较间歇或连续标准一线治疗（舒尼替尼，sunitinib或帕唑帕尼，pazopanib）局部晚期和/或转移性肾癌的随机多阶段II/III期试验

舒尼替尼（sunitinib）

Abstract LBA28研究为一项多中心、两组随机、多阶段II/III 期、非劣效性研究。该研究纳入了新诊断的透明细胞转移性肾细胞癌患者（N=920），并按1:1随机分为两组，一组为对照组（CSS，N=461），接受舒尼替尼（N=194）和帕唑帕尼（N=267）；另一组为干预组（DFIS，N=459），接受舒尼替尼（N=192）、帕唑帕尼（N=267）。

帕唑帕尼（pazopanib）

整体疗程为24周，每6周为1个治疗周期。其中舒尼替尼（sunitinib）服用4周、停药2周，帕唑帕尼（pazopanib，Votrient）每日服用至6周、允许标准剂量降低。

该研究的主要终点为OS（总生存期）、EQ-50计算的质量调整生命年（QALYs）、预先设定ITT和PP分析显示的非劣效性。次要终点主要包括生活质量评分、成本效益、至策略失败时间、总无进展生存期、毒性、PFS（无进展生存期）、至治疗失败时间。

2012年1月13日至2017年9月12日，研究ITT人群共纳入919例患者接受随机化分组（461例CCS vs 458例 DFIS）。

2组中总治疗周期数相似，在DFIS中，有248名患者（56.3%，n=459）在第24周后继续接受治疗，至少有一次治疗中断是强制性的，中位治疗间歇为87（84，119）天。

为了得出非劣效的结论，在ITT和PP分析中，调整Cox比例风险模型的治疗效果的95%置信区间下限必须高于0.812，这相当于OS的差异≤7.5%。由于仅ITT分析的下限落在边界右侧，因此无法得出OS总体非劣效于预定义的结论。

至方案失败时间（至死亡时间、疾病进展、新的全身性治疗）和总无进展间期（DFIS组中考虑治疗中断后疾病缓解的总无疾病进展时间）显示，在经调整的Cox比例风险模型中考虑，DFIS组具有显著性提高。

考虑到认为与TKI治疗相关的严重不良事件，DFIS组发生事件的受试者比例较小，DFIS组受试者占总体事件的比例低于CCS组。

总之，患者和临床医生可接受治疗间歇方案（DFIS方案），治疗间歇对总生存或生活质量无影响，并显著节约了治疗成本。

DFIS组中42.7%的患者在第24周后继续接受多次治疗间歇。进一步探索将考虑分析这些从治疗间歇中获益的患者的特征。尽管现在免疫治疗是许多患者一线治疗的选择，但TKIs 仍然是一些患者一线治疗的最佳选择，以及许多其他患者的二线选择。

Abstract 656MO：Belzutifan（MK6482）（一种口服HIF-2α抑制剂）联合卡博替尼（Cabozantinib）治疗晚期肾透明细胞

卡博替尼（Cabozantinib）

Abstract 656MO研究为一项随机、平行对照、开放的II期临床研究，该研究入组的患者分为两组，一组为未接受过治疗组（N=50），每日口服120 mg的Belzutifan+60 mg的卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq）；另一组为既往免疫治疗或未经靶向治疗组，每日口服120mg的Belzutifan+60mg的卡博替尼。该研究的主要终点为ORR，次要终点包括PFS、DOR（缓解持续时间）、TTR（起效时间）、OS、安全性/毒性、PK/PD。

研究数据显示, 总人群的ORR为28.8%、DCR为92.3%，中位DOR尚未达到。IMDC风险分层和既往抗肿瘤治疗之间没有显著差异，IMDC风险为低危时，ORR为 27.3%、DCR为 100%；IMDC为中高危时，ORR为 29.3%、DCR为 90.2%。在既往接受免疫治疗/VEGR抑制剂的患者中，ORR为29.2%、DCR为 91.7%。

关于安全性方面，停用Belzutifan中：9例患者发生了9起AEs: 疲劳、ALT升高、贫血、心力衰竭、疾病进展、射血分数降低、精神状态改变、心肌梗死及呼吸衰竭。停用卡博替尼中：11例患者发生了10起AEs：ALT升高、疲劳、贫血、心力衰竭、疾病进展、掌跖感觉丧失性红斑、精神状态改变、心肌梗死及呼吸衰竭，研究者认为可能死于呼吸衰竭。

综上，该试验中位随访15.4个月，在入组队列2的所有既往接受过治疗的转移性肾透明细胞癌患者中，卡博替尼+Belzutifan显示出良好的活性。Belzutifan +卡博替尼的不良反应可管理，未发生4级治疗相关AE；研究者认为1例5级AE（呼吸衰竭）可能与治疗相关，大多数治疗相关AE为1级或2级。

通过抑制HIF-2α和VEGF靶向疾病的潜在病理可能是转移性肾透明细胞癌患者的有效治疗方法。本研究正在既往接受系统治疗的患者中进行，另一个未治疗患者队列（队列1）正在积极招募中。