从经典到精准，关注净获益——早期乳腺癌内分泌循证发展脉络之个体化精准化治疗趋势

一、早期乳腺癌患者个体精准化内分泌治疗可提高净获益

1、背景概述：中国乳腺癌疾病负担重，5年生存率提升幅度大，但与美国等国家相比仍有差距。2020年全球乳腺癌患者中乳腺癌新发/死亡病例均位居第1位。中国乳腺癌发病特征：诊断时HR+、早期患者占绝大多数，HR+期占比70%，早期患者（Ⅰ/Ⅱ/部分Ⅲ期可手术）占比大于74.4%。

辅助内分泌治疗在降低乳腺癌复发和死亡风险中发挥关键作用，成为HR+早期乳腺癌患者不可或缺的治疗手段。其中有几个关键药物：（1）5年他莫昔芬对比无内分泌治疗，15年的复发风险下降40%，死亡风险下降30%（2）5年芳香化酶抑制剂对比5年他莫昔芬，10年复发风险降低20%，10年死亡风险降低15%。

24年随访结果显示：ER+患者复发风险持续存在且5年后复发风险高于ER-患者，ER+患者面临早期复发风险和较高的远期复发风险，提示ER+高危患者应进一步降低复发风险。

总体患者：前5年的年化复发风险最高（10.4%）

ER-患者：前5年，较ER+患者复发风险更高，尤其LN高危患者

ER+患者：超过5年，较ER-患者具有更高的风险；即使LN0和LN 1-3个患者在10年后复发风险仍然升高且相当稳定。

2、乳腺癌辅助内分泌治疗理念不断进展，应关注患者实际需求，注重“净获益”，个体化诊疗实现更长生存、更好的生活质量

药物选择：从他莫昔芬（TAM）到芳香化酶抑制剂（AI）

治疗模式：5年TAM→2-3年AI转换→5年AI

治疗时间：从2年到5年到7-10年

联合强化：从单独内分泌到联合内分泌治疗

二、绝经后早期乳腺癌患者内分泌治疗之提高净获益

1、内分泌治疗循证之路：不断探索更优的治疗方案，即更佳疗效和更好耐受性的治疗模式

第3代芳香化酶抑制剂问世，5年AI取代TAM成为绝经后标准方案。

临床研究：

（1）2-3年AI转换治疗vs 5年TAM：2-3年AI转换治疗较5年他莫昔芬可显著改善患者无病生存。

（2）TAM vs AI转换vs初始AI：EBCTCG研究显示，在初始或转换方案中，含有芳香化酶抑制剂的方案较他莫昔芬单药在预防复发和乳腺癌死亡方面更有效。

5年AI>5年TAM：降低前4年复发风险20-36%，降低10年乳腺癌死亡风险15%

2~3年AI转换>5年TAM：降低2-4年复发风险44%，降低10年乳腺癌死亡风险16%

5年AI≈2-3年AI转换：在第1年可使复发风险降低26%，且总体的复发风险降低10%

总体上，在3种模式中，在治疗不同时期的复发风险有利于初始AI，尤其转换AI治疗初期，但在后续不明显；初始AIs在治疗不同时间，后续治疗以及整体疗程中，乳腺癌死亡风险显著降低，全因死亡率显著降低。

（3）NSAI vs SAI：3个AIs的DFS和OS无显著差异

国内外指南推荐：

5年辅助内分泌治疗是HR+早期乳腺癌标准方案，AIs是绝经后患者首选方案。大量研究探索了延长辅助内分泌治疗vs标准5年治疗的疗效优势。

（1）在耐受良好的高危早期乳腺癌患者中延长辅助ET（提高净获益）

（2）内分泌治疗的安全性和耐受性影响依从性，进而影响临床获益（降低净获益）：依从性是辅助ET治疗影响疗效的重要因素，近半数患者因发生或担忧药物不良反应而不能坚持用药。中国乳腺癌患者辅助内分泌治疗依从性调查：坚持长期治疗的患者显著降低28%的复发风险，其中50%因发生或担忧药物不良反应而不能坚持用药；延长ET增加心血管事件和骨折风险，增加早期停药率。

2、长达5-10年的ET治疗需要重点关注“净获益”，关注患者实际需求，平衡风险与获益，进行个体化决策。

（1）对策1：个体化诊疗，识别获益人群

Mammprint 和BCI指数识别获益人群，指导延长内分泌治疗。

在AI治疗初始4年内，任何BCI-H/I组的DR获益均无统计学意义。但是AI 超过4年后，BC（H/I）-高的患者显著降低远处复发率。

Mammprint （MP）70基因检测可以识别能从延长AI治疗中获益的患者，MP-NULL（非超低风险组）在延长AI治疗后，DR、DFS和BCFI获益均有统计学意义。

（2）对策2：提高依从性，保证预期疗效

促进自我报告和双向沟通的干预措施可以提高绝经后患者ET的依从性。

SOLE研究：间歇延长ET较持续治疗组DFS无显著差异，患者生活质量更优。但不应完全忽视间歇组DFS率下降的绝对值2%，同时2组不良反应发生率和依从性相似。

（3）对策3：降低长期毒性之内分泌药物选择

骨安全性：研究显示，不同AIs对骨密度影响不同，甾体类AIs影响更小。与非甾体AIs相比，依西美坦对骨密度（BMD）的影响更小，与TAM相比，依西美坦未显著增加骨折发生率。

Meta分析显示：甾体AI（依西美坦）较非甾体AI在骨安全性上更具优势。依西美坦联合双磷酸盐更显著提高BMD，降低潜在的骨折风险。长期治疗，停药1年后仍可维持。

血脂安全性：不同AIs治疗对血脂的影响不同，甾体类AIs影响更小，依西美坦较非甾体AIs 血脂事件发生风险降低36%。

甾体类AI进行调血脂药物干预后，血脂改善特征更好。在血脂药物干预情况下，依西美坦组较来曲唑组的血脂改善特征更好（治疗3个月较基线改变）：依西美坦组的TC、TG降低尤为明显，HDL-C恢复至与基线无显著差异；而来曲唑组仅TC改变；来曲唑引起的血脂异常较难通过他汀等降脂药物改变

3、指南推荐：优选对血脂和骨影响小的甾体类药物

骨安全性方面：建议高危患者可选择甾体类AI药物治疗。甾体类AI药物具有独特的雄激素样结构，较非甾体类AI药物对骨安全的影响较小。

血脂安全性方面：推荐血脂异常的高心血管疾病风险的绝经后乳腺癌患者选择甾体类AI药物。使用前血脂异常者，建议联合他汀类药物；治疗中血脂异常者，建议联合他汀类药物，或同时将非甾体类AI换成甾体类AI；拒绝接受AI治疗或不能耐受AI类药物的绝经后患者，可以服用他莫昔芬。

4、绝经后乳腺癌患者小结

AIs是绝经后早期乳腺癌患者首选方案，长达5-10年的治疗尤其需关注“净获益”（即提高疗效、提高安全性并改善生活质量），对策：

提高疗效：识别高风险人群，在耐受性良好的高危患者中延长ET治疗

提高安全性，改善生活质量：优选对血脂和骨影响小的甾体类AIs，提高耐受性和依从性以保证预期疗效

三、年轻早期乳腺癌患者内分泌治疗精准化思考之提高净获益

1、年轻早期乳腺癌（EBC）患者内分泌治疗循证发展：TAM是绝经前患者标准治疗方案

2021 CSCO绝经前辅助ET指南推荐：

5年TAM：低危患者标准治疗方案

5年强化治疗：较高风险患者OFS+TAM，OFS+AI

延长治疗：绝经者序贯AI 5年；未绝经者延长TAM至10年

2、面临的挑战

（1）挑战1：中国乳腺癌患者发病年龄呈年轻趋势，年轻是不良预后因素

中位发病年龄提前15岁左右，62.9%的患者在确诊时处于绝经前状态，57.4%的患者确诊时年龄在50岁之前，诊断时较年轻是HR+的不良预后因素。

随机研究提示：绝经前EBC应用AI+OFS较TAM±OFS显著提高获益；

中高危年轻乳腺癌患者AI+OFS vs TAM±OFS获益更大。

在高危复发风险患者中，8年无远处复发的绝对获益为10-15%

中危复发风险患者中，8年无远处复发的绝对获益为4-5%

在低危未化疗患者中，8年无远处复发的绝对获益相似

复合性风险评分越大，患者从AI+OFS治疗中的获益越大。AI+OFS较其他2种治疗方式能更好地提高5年BCFI：在高复合性风险评分中可以提高10-15%。

个体和优化治疗：根据患者年龄和风险因素调整辅助内分泌治疗方案。国内外指南推荐：AI+OFS 5年用于中高危、年轻乳腺癌患者辅助内分泌治疗。

（2）挑战2：CYP2D6 基因多态性有明显的种族差异性，中国人群高达52.35%为CYP2D6*10 中等代谢型。

TAM在CYP2D6中等/弱代谢型患者中疗效不佳，亚洲人群受影响更大。CYP2D6中等/弱代谢型患者使用TAM治疗的复发率增加，无复发生存期缩短，无瘤生存期缩短。

国际专业机构/组织/指南推荐：使用TAM前应检测CYP2D6 基因多态性以指导准确用药。CPIC专家建议：根据CYP2D6 基因型的不同，优化HR+BC内分泌治疗，优先考虑AI+OFS。

对于中间/慢代谢型患者：

绝经前患者推荐应用AI+OFS

无论CYP2D6基因型如何，AI+OFS>TAM

TAM增加剂量仅在AI使用禁忌时考虑

3、年轻早期乳腺癌患者小结

年轻早期乳腺癌患者内分泌治疗面临挑战，精准个体化治疗以提高净获益：

挑战1：年轻中高危乳腺癌患者预后不良，更推荐使用AI+OFS治疗以提高获益

挑战2：中国人群CYP2D6*10 中间/慢代谢型占比超过半数，使用TAM无法获益，优先考虑AI+OFS