早期乳腺癌内分泌发展之个体精准化趋势

在乳腺癌趋于慢病化管理的如今，关注“净获益”，实现长存尤为重要。四方齐心，接力治愈。2022四方相愈再度来袭。2022年3月19日，联线主持刘强教授和四方联线大咖：陈波教授、盛湲教授、徐玲教授、谢小明教授针对王坤教授在第三篇章的报告展开了讨论。

1、中国年轻早期乳腺癌患者内分泌治疗面临挑战，如何突破他莫昔芬治疗与CYP2D6基因的困局，谈谈您的见解？

谢小明教授：目前对于他莫昔芬治疗，最理想的情况是在使用前做CYP2D6基因检测，假如在临床实践中没有条件做检测，对于中高风险以及年轻乳腺癌患者，直接使用OFS+AI可能是更好的选择。根据研究结果，OFS+AI优于他莫昔芬。对于低风险患者，选择他莫昔芬或者其他药物；对于低风险且CYP2D6基因改变的患者，也可以考虑选择OFS+AI。

刘强教授：请问徐教授，日常工作中是否会对CYP2D6基因进行检测？以及如果在临床上遇到CYP2D6基因为弱代谢的低危患者，是否不考虑使用他莫昔芬治疗？

徐玲教授：CYP2D6基因检测的实验室结果应用到临床的规范及流程还需要进行完善，以使将来临床上比较容易执行。临床中很多低风险患者在使用托瑞米芬，因为从作用机制上来讲，这2种药物都是雌激素和雌激素受体的拮抗剂；从基因影响来讲，托瑞米芬的作用机制不受酶的影响；从目前在术后辅助治疗中的应用来讲，存在一些临床试验证据以及酶代谢方面的研究，所以我会给这些患者在术后使用托瑞米芬。

陈波教授：中国乳腺癌有自己的发病特点，70%以上都是ER阳性，接近一半的患者都是年轻乳腺癌，因此可能需要更为复杂的治疗，要从长度和宽度这2个维度上考虑。从宽度上讲，对于高危人群，我们可能更多加用OFS，甚至在后续的强化治疗可能会加入CYP2D6。对于这部分年轻患者的管理显得尤为突出，如何在提高疗效的同时尽可能地控制毒副作用，即强调“净获益”。

对于他莫昔芬在中危或者偏低危的患者中的使用，虽然CYP2D6基因并不作为常规检测，但是从亚洲的实际情况来看，CYP2D6基因突变的发生较欧美国家多。可能这些基因确实会影响他莫昔芬的疗效，也会使得我们在临床药物的选择上有所偏好。在可能有CYP2D6基因突变的情况下，即便对于中危患者，OFS+AI也是一个不错的选择。如果他莫昔芬在应用的过程中出现其他的副作用，这时候托瑞米芬也是一个很好的替代。

盛湲教授：针对年轻早期乳腺癌，我们建议中高危患者做芳香化酶抑制剂的治疗。在这个基础上，对于低危患者，CYP2D6基因检测意义并不大；对于中高危患者，如果需要改变治疗方案，加上辅助的CYP2D6基因检测，可能会使更多患者选择更强化的治疗。在基因检测没有普遍开展的前提下，更多会通过临床治疗做方案的改变，基因检测只能作为一个辅助的参考依据。

刘强教授总结：对于中危或者高危年轻乳腺癌患者，内分泌治疗首选仍然是OFS+他莫昔芬或者AI。对于年轻患者，OFS+AI可以避开CYP2D6酶的影响。对于低危患者的内分泌治疗，目前还不判定不能使用他莫昔芬，因为他莫昔芬的临床使用剂量达到什么程度会影响标准治疗的疗效仍然有待研究。

2、对于绝经后患者，BIG1-98研究已经确定了5年AI的标准治疗方案。JCO杂志报道了BIG1-98研究随访12.8年的数据结果。您如何看待长期治疗中芳香化酶抑制剂带来的综合生存获益与不良反应的“净获益”？

谢小明教授：赞同5年AI作为标准治疗方案，但是对于临床疗效不是很好、在使用中毒副作用较小的高风险患者，特别是心血管事件预估较轻的，我认为可以在5年的基础上延长治疗，使得我们能够达到“净获益”的目的。

徐玲教授：根据术后复发风险的情况，如果淋巴结≧4个以上才会综合考虑合并症因素，比如判断骨折风险等等。对于低危患者以及中危患者，比如说淋巴结1~3个，我不是非常推荐去做延长治疗。

陈波教授：对于高危复发风险的患者，我们会考虑延长治疗，同时也会考虑到不良反应，这里面涉及到雌激素降低可能会导致骨密度下降、心脏的保护作用以及血脂，所以需要我们在门诊和患者复查的时候注意观测血脂和骨密度的情况，这样才能更好地在保证相应疗效的情况下尽量减轻毒副作用，防止其他病变的发生，让患者能获得更长远的生存。

盛湲教授：针对“净获益”的问题，个人认为一方面是加强治疗，另一方面是减少长期维护。要想“净获益”增加，更多的应该是主动随访、主动干预患者的治疗，也就是把患者管理做好，使患者完成医生制定的治疗方案，这是提高“净获益”的主要方式。如果没有做好患者管理，仅仅加强或者延长治疗或者增加更多手段治疗，可能会给患者带来更多的负面影响。

刘强教授总结：一定要关注综合的平衡，因为任何增多或延长治疗都可能会给患者带来风险。如果患者的不良反应对生活的干扰超过了治疗或加强治疗或延长治疗带来的生存获益，显然是不合理的。所以一方面看患者能够从增强或者延长治疗中获益多少，另一方面是个体化的不良反应。有些患者存在获益且不良反应较轻，另一些患者不良反应非常严重，这种情况下可以缩短疗程，没必要做延长治疗。基于综合考虑，“净获益”才是我们对临床患者做出推荐的关键因素。