帕克替尼(Pacritinib)说明书：作用与功效,用法用量,副作用等

帕克替尼(Pacritinib)是一种抗肿瘤药物，可选择性抑制Janus激酶（JAK）2、突变型JAK2V617F以及FMS样酪氨酸激酶（FLT）3。

帕克替尼(Pacritinib)的适应症

帕克替尼适用于治疗伴有血小板计数<50,000/mm³的成人中危或高危原发性或继发性（真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化。

帕克替尼(Pacritinib)的用法用量

1、治疗前筛查

进行全血细胞计数，包括白细胞分类计数和血小板计数。

进行凝血功能检测，包括凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间以及国际标准化比值。

进行基线心电图检查。

2、患者监测

在药物治疗期间，根据临床指征监测全血细胞计数，包括白细胞分类计数和血小板计数。

在药物治疗期间，根据临床指征监测心电图。

在药物治疗期间监测感染的症状或体征。

3、其他一般考虑事项

在开始帕克替尼治疗前，应根据其他激酶抑制剂的具体处方信息，停用或逐渐减量。

由于存在出血风险，应在择期手术或侵入性操作前7天停用帕克替尼；仅在确认止血后才能恢复用药。

4、用法

口服，可与食物同服或空腹服用。

应整粒吞服；请勿打开、掰开或咀嚼胶囊。

5、漏服处理

如果漏服一剂，应在下一个预定时间服用该剂量，不要额外服用一剂。

6、剂量

每次200毫克，每日两次。

7、针对毒性的剂量调整

如果在帕克替尼治疗期间发生不良反应，可能有必要暂时中断治疗、降低剂量和/或停药。如果需要降低剂量，应按下文所述降低帕克替尼的剂量。

首次剂量降低：毒性恢复后剂量降低至每次100毫克，每日两次。

第二次剂量降低：毒性恢复后剂量降低至每次100毫克，每日一次。

第三次剂量降低：停药。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

8、针对帕克替尼具体毒性的剂量调整方案

(1)、腹泻

新发腹泻：开始使用止泻药；鼓励充分口服补液。

发生3级或4级腹泻：暂停治疗，直至腹泻改善至1级或更低；恢复至最后给予的剂量。加强止泻药物治疗并提供补液。如果腹泻复发，暂停治疗直至缓解至1级或更低或基线水平；一旦毒性缓解，以最后剂量的50%恢复治疗。患者恢复用药时必须同时使用止泻药治疗。

(2)、血小板减少

出现持续>7天的具有临床意义恶化的血小板减少：暂停治疗直至血小板减少缓解；以最后剂量的50%恢复用药。如果毒性复发，暂停治疗直至血小板减少缓解；以最后剂量的50%恢复用药。

(3)、出血

中度出血；需要干预：暂停治疗直至出血缓解；恢复至相同剂量。如果出血复发，暂停治疗直至出血缓解；以最后剂量的50%恢复用药。

严重出血；需要输血、侵入性干预或住院：暂停治疗直至出血缓解；以最后剂量的50%恢复用药。如果出血复发，则停药。

危及生命的出血；需要紧急干预：停药。

(4)、QTc间期延长

QTc间期延长>500毫秒或较基线延长>60毫秒：暂停治疗。如果QTc间期延长在1周内缓解至≤480毫秒或基线水平，恢复至相同剂量；如果缓解时间>1周，以降低的剂量恢复治疗。

9、特殊人群剂量调整

(1)、肝功能损害

对于肝功能损害患者，尚无具体的剂量建议。

Child-PughB级患者：避免使用。

Child-PughC级患者：避免使用。

(2)、肾功能损害

对于肾功能损害患者，尚无具体的剂量建议。

估算肾小球滤过率（MDRD公式）<30毫升/分钟的患者：避免使用。

(3)、老年人用药

对于老年患者，尚无具体的剂量建议。

帕克替尼(Pacritinib)的禁忌症

禁止与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用。

帕克替尼(Pacritinib)的注意事项

1、出血

在血小板计数<100,000/mm³的患者中报告了严重和致死性出血。

可能需要降低剂量、中断治疗或永久停药。

避免在活动性出血患者中使用。

在任何计划的手术或侵入性操作前7天暂停用药。

根据临床指征定期评估血小板计数。

通过治疗中断和医疗干预来处理出血。

2、腹泻

腹泻很常见；中位缓解时间为2周。发生率随时间推移而降低；可能需要中断治疗。

在开始治疗前控制好既存腹泻。使用止泻药、补液和调整剂量进行管理。

在首次出现症状时立即使用止泻药治疗。对于在最佳支持治疗下仍出现严重腹泻的患者，应中断或降低剂量。

3、血小板减少

已有报告指出血小板减少症恶化。可能需要中断帕克替尼治疗和降低剂量。

在治疗前和治疗期间根据临床指征监测血小板计数。

对于出现持续>7天的具有临床意义恶化的血小板减少症患者，应中断帕克替尼治疗。一旦毒性缓解，以最后给予剂量的50%重新开始用药。

如果毒性复发，暂停帕克替尼；一旦毒性缓解，以最后给予剂量的50%恢复用药。

4、QTc间期延长

可能导致QTc间期延长。帕克替尼治疗组患者出现QTc间期延长>500毫秒或较基线增加≥60毫秒的比例高于对照组。

报告了与QTc间期延长相关的不良反应；未有尖端扭转型室性心动过速的报告。

避免在基线QTc间期>480毫秒的患者中使用。避免与具有显著QTc间期延长潜力的药物同时使用。

在治疗前和治疗期间纠正低钾血症。通过剂量中断和电解质管理来处理QTc间期延长。

5、主要不良心脏事件

在因治疗类风湿关节炎而接受其他JAK抑制剂治疗的患者中，报告了主要不良心血管事件的风险增加，包括心血管死亡、心肌梗死和卒中。

在开始或继续帕克替尼治疗前，应权衡其风险和获益，特别是对于当前或既往吸烟者以及具有其他心血管危险因素的患者。建议患者如果出现严重心血管事件的症状，应立即就医。

6、血栓栓塞事件

在因治疗类风湿关节炎而接受其他JAK抑制剂治疗的患者中，报告了严重甚至致死性的血栓栓塞事件，包括深静脉血栓、肺栓塞和四肢动脉血栓形成。在帕克替尼治疗期间，对出现血栓症状的任何患者进行及时评估和处理。

7、继发性恶性肿瘤

另一种JAK抑制剂增加了类风湿关节炎患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）的风险。

在开始帕克替尼治疗前或考虑是否继续使用帕克替尼时，应权衡其风险和获益，特别是对于已知患有恶性肿瘤（成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者、发生恶性肿瘤的患者以及当前或既往吸烟者。

8、感染风险

另一种JAK抑制剂增加了骨髓增殖性肿瘤患者发生严重感染的风险（与最佳可用疗法相比）。

可能发生严重的细菌、分枝杆菌、真菌和病毒感染。

在开始帕克替尼治疗前，应控制好活动性严重感染。观察患者是否出现感染的体征和/或症状，并及时开始适当治疗。

根据临床指南进行主动监测和预防性使用抗生素。

帕克替尼(Pacritinib)的特殊人群用药

1、妊娠

动物研究显示，在远低于推荐人用剂量的剂量下，出现了母体毒性以及胚胎和胎儿丢失。

尚无可用的人体数据来评估与帕克替尼使用相关的重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局的风险。

应告知孕妇对胎儿的潜在风险。在为孕妇处方帕克替尼时，应权衡帕克替尼对母亲的益处和风险以及对胎儿的可能风险。

2、哺乳

尚无关于帕克替尼存在于人乳或动物乳中的数据、对母乳喂养儿童的影响或对乳汁生成的影响。

女性在接受该药治疗期间以及末次给药后至少2周内不应母乳喂养。

3、具有生育能力的女性和男性

在小鼠中观察到雄性交配能力和生育能力降低。帕克替尼可能损害男性的生育能力。

4、儿童用药

安全性和有效性尚未确定。

5、老年人用药

65岁及以上患者的用药经验不足以确定老年患者的反应是否与年轻个体不同。

6、肝功能损害

轻度肝功能损害：AUC降低8.5%。

中度肝功能损害：AUC降低36%。避免使用。

重度肝功能损害：AUC降低45%。避免使用。

7、肾功能损害

估算肾小球滤过率15至29毫升/分钟：与肾功能正常的患者相比，帕克替尼的血浆峰浓度和AUC增加约30%。避免使用。

估算肾小球滤过率<15毫升/分钟（接受血液透析）：与肾功能正常的患者相比，帕克替尼的血浆峰浓度和AUC增加约30%。避免使用。

帕克替尼(Pacritinib)的不良反应

不良反应发生率≥20%：腹泻、血小板减少、恶心、贫血、外周性水肿。

帕克替尼(Pacritinib)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物

强效和中效CYP3A4抑制剂：存在药代动力学相互作用（帕克替尼暴露量增加；可能增加不良反应风险）。禁止与强效CYP3A4抑制剂同时使用。对于同时使用中效CYP3A4抑制剂的患者，监测其不良反应；可能有必要调整帕克替尼剂量。

强效CYP3A4诱导剂：存在药代动力学相互作用（帕克替尼暴露量降低；可能降低疗效）。禁止同时使用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP1A2底物：存在药代动力学相互作用（底物血浆浓度升高）。更频繁地监测与底物相关的不良反应（除非底物处方信息中另有建议）。

CYP2C19底物：存在药代动力学相互作用（底物血浆浓度降低）。更频繁地监测底物相关疗效（除非底物处方信息中另有建议）。可能需要调整CYP2C19底物的剂量。

CYP3A4底物：存在药代动力学相互作用（底物血浆浓度降低）。更频繁地监测底物相关疗效（除非底物处方信息中另有建议）。可能需要调整CYP3A4底物的剂量。

3、影响转运系统或被转运系统影响的药物

P-gp底物：存在药代动力学相互作用（底物血浆浓度升高）。更频繁地监测与底物相关的不良反应（除非底物处方信息中另有建议）。

BCRP底物：存在药代动力学相互作用（底物血浆浓度升高）。更频繁地监测与底物相关的不良反应。可考虑降低BCRP底物的剂量。

4、与QT间期延长相关的药物

避免帕克替尼与具有显著QTc间期延长潜力的药物同时使用。

帕克替尼(Pacritinib)的作用机制

帕克替尼是一种选择性抑制剂，可抑制Janus激酶2、突变型JAK2V617F、FMS样酪氨酸激酶3以及白介素-1受体相关激酶1。

骨髓纤维化通常与JAK2信号通路失调有关。

与对JAK3和TYK2的抑制作用相比，帕克替尼对JAK2具有更高的抑制活性。

在临床相关浓度下，帕克替尼不抑制JAK1。

帕克替尼对其他细胞激酶（如CSF1R）也具有抑制活性，但其临床相关性尚不清楚。

帕克替尼(Pacritinib)的药代动力学

1、吸收

血浆峰浓度出现在给药后约4至5小时，一周内达到稳态。与高脂餐同服时，未观察到临床相关的药代动力学变化。

2、分布

血浆蛋白结合率约为98.8%（主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合）。

3、代谢

CYP3A4是负责代谢的主要酶，药理活性主要归因于母体分子。

4、消除途径

主要经尿液（6%）和粪便（87%）排泄，主要以代谢物形式存在（原形药物排泄量可忽略不计），平均终末半衰期为33.5小时。

帕克替尼(Pacritinib)贮藏

室温，低于30°C保存，保存在原包装中，保持瓶子密闭，避光保存。

温馨提示

1、告知目前正在服用其他激酶抑制剂的患者，在开始帕克替尼治疗前，必须根据该药品的说明书逐渐减量或停用当前的激酶抑制剂治疗。

2、告知患者帕克替尼可能导致出血。告知患者如何识别出血，并建议他们在发生出血时立即咨询其医疗保健提供者。对于任何无法止住的出血，患者应立即寻求紧急医疗救助。

3、告知患者帕克替尼可能导致血小板减少，以及治疗前和治疗期间监测全血细胞计数的必要性。

4、建议患者在感到头晕、失去知觉或出现提示心律失常的症状或体征时立即咨询其医疗保健提供者。对于有低钾血症病史的患者，告知其监测电解质的重要性。