米哚妥林(Midostaurin)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

米哚妥林(Midostaurin)用于伴有FLT3突变的急性髓系白血病患者，同时也被批准用于系统性肥大细胞增多症相关的适应症。

米哚妥林(Midostaurin)的适应症

1、急性髓系白血病(AML)

米哚妥林与阿糖胞苷和柔红霉素联合，作为诱导化疗的一个组成部分，随后与高剂量阿糖胞苷联合，作为巩固化疗的一个组成部分，用于治疗新诊断的携带Flt-3突变的急性髓系白血病（FDA已指定此用途为孤儿药）。

在开始治疗前，需要使用FDA批准的伴随诊断检测（例如LeukoStratCDxFlt-3突变检测试剂盒）来确认存在Flt-3突变。

不适用于急性髓系白血病患者的单药诱导治疗。

2、系统性肥大细胞增生症

用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症、伴有相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增生症（也称为伴有相关非肥大细胞谱系血液疾病的系统性肥大细胞增生症）以及肥大细胞白血病的单药治疗（FDA已指定这些用途为孤儿药）。

米哚妥林(Midostaurin)的用法用量

1、治疗前筛查

在开始治疗前，使用FDA批准的伴随诊断检测确认存在Fms样酪氨酸激酶-3(Flt-3)突变。

在开始治疗前7天内，确认有生育能力女性的妊娠状态。

2、患者监测

监测肺部症状。对于出现非感染性病因的间质性肺病或肺部炎症症状的患者，应停止治疗。

对于服用可能延长QT间期药物的患者，应考虑通过心电图评估QT间期。

对于接受系统性肥大细胞增生症治疗的患者，在治疗的前4周至少每周监测一次非血液学不良反应（包括恶心和呕吐）以及绝对中性粒细胞计数、血小板计数和血红蛋白等血液学指标的变化，在接下来的8周内每两周监测一次，之后每月监测一次。

3、预用药与预防

由于接受米哚妥林治疗的患者经常出现恶心和呕吐，应给予止吐药进行预用药。

4、剂量

急性髓系白血病(AML)

诱导化疗：在每个化疗周期的第8至21天，每次50毫克，每日两次；与阿糖胞苷和柔红霉素联合使用。在主要疗效研究中，最多给予2个周期。

巩固化疗：在每个28天周期的第8至21天，每次50毫克，每日两次；与高剂量阿糖胞苷联合使用。在主要疗效研究中，最多给予4个周期。

系统性肥大细胞增生症

每次100毫克，每日两次。持续治疗直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

5、系统性肥大细胞增生症中因毒性进行的剂量调整

在主要疗效研究中，接受米哚妥林治疗系统性肥大细胞增生症的患者中，有56%因不良反应而需要调整剂量，通常发生在治疗的最初5个月内。首次因毒性进行剂量调整的中位时间为1.6个月。

在治疗的前4周至少每周监测一次患者的不良反应，在接下来的8周内每两周监测一次，之后每月监测一次。

6、系统性肥大细胞增生症患者的血液学毒性

对于绝对中性粒细胞计数<1000/mm³的患者（肥大细胞白血病患者除外），或对于基线绝对中性粒细胞计数为500-1500/mm³但降至<500/mm³的患者，应中断治疗，直至绝对中性粒细胞计数≥1000/mm³；恢复治疗后，将剂量减至每次50毫克，每日两次。如果能耐受每次50毫克每日两次的减量剂量，剂量可恢复至每次100毫克每日两次。

对于血小板计数<50,000/mm³的患者（肥大细胞白血病患者除外），或对于基线血小板计数为25,000-75,000/mm³但降至<25,000/mm³的患者，应中断治疗，直至血小板计数≥50,000/mm³；恢复治疗后，将剂量减至每次50毫克，每日两次。如果能耐受每次50毫克每日两次的减量剂量，剂量可恢复至每次100毫克每日两次。

对于血红蛋白浓度<8g/dL的患者（肥大细胞白血病患者除外），或对于基线血红蛋白浓度为8-10g/dL但出现危及生命的贫血的患者，应中断治疗，直至血红蛋白浓度≥8g/dL；恢复治疗后，将剂量减至每次50毫克，每日两次。如果能耐受每次50毫克每日两次的减量剂量，剂量可恢复至每次100毫克每日两次。

如果出现与治疗相关的长期（即持续>21天）中性粒细胞减少症、血小板减少症或贫血，应停止治疗。

7、系统性肥大细胞增生症患者的胃肠道反应

如果在接受最佳止吐治疗后仍出现3级或4级恶心和/或呕吐，应中断治疗3天（6次剂量）；恢复治疗后，将剂量减至每次50毫克，每日两次。如果能耐受每次50毫克每日两次的减量剂量，剂量可恢复至每次100毫克每日两次。

8、系统性肥大细胞增生症患者的其他非血液学影响

如果出现其他3级或4级非血液学毒性，应中断治疗，直至毒性改善至2级或以下；恢复治疗后，将剂量减至每次50毫克，每日两次。如果能耐受每次50毫克每日两次的减量剂量，剂量可恢复至每次100毫克每日两次。

9、给药方法

每日两次（大约每12小时一次），随餐服用。

整个吞服胶囊，不要打开或压碎。

10、呕吐后处理

如果错过或呕吐了一剂药物，不要补服；按原定时间表服用下一剂。

11、特殊人群

老年患者

制造商目前没有针对该特殊人群的剂量建议。

肝功能损害

制造商目前没有针对该特殊人群的剂量建议。

肾功能损害

制造商目前没有针对该特殊人群的剂量建议。

米哚妥林(Midostaurin)的禁忌症

已知对米哚妥林或制剂中任何成分过敏。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

米哚妥林(Midostaurin)的注意事项

1、胎儿/新生儿发病率和死亡率

基于其作用机制和动物研究结果，可能对胎儿造成伤害；在动物中已证实具有胚胎-胎儿毒性。

在开始米哚妥林治疗前7天内确认妊娠状态。治疗期间应避免怀孕。有生育能力的女性以及这些女性的男性伴侣在接受米哚妥林治疗期间以及停药后至少4个月内应使用有效的避孕方法。如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知其对胎儿的潜在危害。

2、肺毒性

曾有报告发生间质性肺病和肺部炎症，有时是致命的。

监测提示间质性肺病或肺部炎症的肺部症状。如果出现非感染性病因的间质性肺病或肺部炎症表现，应停止治疗。

3、接受联合化疗的儿科患者发生长期严重中性粒细胞减少症和血小板减少症的风险

在两例患有急性髓系白血病的儿科患者中，使用未经批准的米哚妥林制剂联合蒽环类药物、氟达拉滨和阿糖胞苷治疗后，报告出现了长期的4级中性粒细胞减少症和血小板减少症。

米哚妥林在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

米哚妥林(Midostaurin)的特殊人群用药

1、妊娠期

可能对胎儿造成伤害。在开始米哚妥林治疗前不超过7天内确认妊娠状态。

2、哺乳期

米哚妥林及其代谢物可分泌至大鼠乳汁中；尚不清楚是否分泌至人乳中。对哺乳婴儿和产奶量的影响也未知。在治疗期间以及停药后至少4个月内应停止哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

在开始米哚妥林治疗前不超过7天内确认妊娠状态。建议有生育能力的女性和这些女性的男性伴侣在治疗期间以及停药后至少4个月内使用有效的避孕方法。可能损害男性和女性的生育能力。尚不清楚这些影响是否可逆。

4、儿科使用

安全性和有效性尚未确定。

5、老年使用

在晚期系统性肥大细胞增生症患者的3期临床试验中，未观察到与年轻成人相比在安全性和有效性方面的总体差异，但不能排除老年人敏感性增加的可能性。

在年龄≥65岁的急性髓系白血病患者中的经验不足，无法确定他们的反应是否与年轻成人不同。

应谨慎使用；需考虑患者接受联合化疗的资格以及该年龄组中伴随疾病和药物治疗的更高频率。

6、肝功能损害

轻度或中度肝功能损害不会改变米哚妥林及其代谢物的药代动力学。

在重度肝功能损害患者中缺乏数据。

7、肾功能损害

轻度或中度肾功能损害不会改变米哚妥林及其代谢物的药代动力学。

在重度肾功能损害患者中缺乏数据。

米哚妥林(Midostaurin)的不良反应

急性髓系白血病患者中的常见不良反应（≥20%）：发热性中性粒细胞减少症、恶心、粘膜炎、呕吐、头痛、瘀点、肌肉骨骼疼痛、鼻衄（流鼻血）、设备相关感染、高血糖、QT间期延长、上呼吸道感染。

侵袭性系统性肥大细胞增生症、伴有相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增生症或肥大细胞白血病患者中的常见不良反应（≥20%）：恶心、呕吐、腹泻、水肿、肌肉骨骼疼痛、腹痛、疲劳、上呼吸道感染、便秘、发热、头痛、呼吸困难。

米哚妥林(Midostaurin)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物和食物

(1)、CYP3A抑制剂：可能增加米哚妥林及其活性代谢物的全身暴露量，并增加不良反应风险。相互作用的程度取决于米哚妥林的给药持续时间；当强效CYP3A抑制剂在米哚妥林治疗的第一周内给药时，影响可能最大。考虑使用CYP3A抑制潜力较小的替代药物。或者，监测不良反应，特别是在米哚妥林治疗的第一周内（当与化疗联合使用时，包括每个化疗周期中米哚妥林治疗的第一周）。

(2)、CYP3A诱导剂：可能降低米哚妥林及其活性代谢物的全身暴露量，并降低米哚妥林的疗效。避免与强效CYP3A4诱导剂同时使用。一些临床医生也建议避免与中度CYP3A4诱导剂同时使用。

2、受肝微粒体酶或转运蛋白影响的药物

(1)、CYP2B6、乳腺癌耐药蛋白或有机阴离子转运多肽1B1的底物：CYP2B6或乳腺癌耐药蛋白/有机阴离子转运多肽1B1底物的浓度可能受米哚妥林影响；可能需要调整同时给药的底物剂量。

(2)、CYP3A、CYP2C8、CYP2D6和P-糖蛋白的底物：与CYP3A、CYP2C8、CYP2D6或P-糖蛋白底物同时使用时，对药物浓度无明显影响。

3、延长QT间期的药物

有报告称可导致QTc间期延长。由于可能对QT间期延长产生叠加效应，在与已知可延长QT间期的药物同时使用时，应考虑定期进行心电图监测。

4、特定药物和食物

(1)、抗惊厥药（例如卡马西平、苯妥英）：可能导致米哚妥林、CGP-62221和CGP-52421的AUC降低以及米哚妥林疗效降低。强效CYP3A4诱导剂（例如卡马西平、苯妥英）：避免同时使用。中度CYP3A4诱导剂：一些临床医生不建议同时使用。

(2)、安非他酮：稳态米哚妥林（每次50毫克，每日两次）与单剂量安非他酮（一种CYP2B6底物）合用时，安非他酮的AUC降低了48%，其代谢物的AUC降低了65%。可能需要调整安非他酮的剂量。

(3)、考比司他：可能导致米哚妥林、CGP-62221和CGP-52421的暴露量增加以及不良反应增加。考虑使用CYP3A抑制潜力较小的替代药物；或者，监测不良反应，特别是在米哚妥林治疗的第一周内（当与化疗联合使用时，包括每个化疗周期中米哚妥林治疗的第一周）。

(4)、考尼伐坦：可能导致米哚妥林、CGP-62221和CGP-52421的暴露量增加以及不良反应增加。考虑使用CYP3A抑制潜力较小的替代药物；或者，监测不良反应，特别是在米哚妥林治疗的第一周内（当与化疗联合使用时，包括每个化疗周期中米哚妥林治疗的第一周）。

(5)、右美沙芬：单剂量米哚妥林（100毫克）与单剂量右美沙芬（一种敏感的CYP2D6底物）合用时，未影响右美沙芬的AUC。多剂量米哚妥林对右美沙芬的影响未知。

(6)、地高辛：单剂量米哚妥林（100毫克）与单剂量地高辛（一种敏感的P-糖蛋白底物）合用时，未影响地高辛的AUC。多剂量米哚妥林对地高辛的影响未知。

(7)、葡萄柚或葡萄柚汁：可能导致米哚妥林、CGP-62221和CGP-52421的暴露量增加以及不良反应增加。避免同时使用。

(8)、利福平：米哚妥林、CGP-62221和CGP-52421的AUC分别降低了96%、92%和59%。避免同时使用。

(9)、罗舒伐他汀：单剂量米哚妥林（100毫克）与单剂量罗舒伐他汀（一种乳腺癌耐药蛋白和有机阴离子转运多肽1B1的底物）合用时，罗舒伐他汀的AUC增加了48%。

(10)、圣约翰草（贯叶金丝桃）：可能导致米哚妥林、CGP-62221和CGP-52421的AUC降低以及米哚妥林疗效降低。避免同时使用。

米哚妥林(Midostaurin)的作用机制

抑制受体酪氨酸激酶，包括Flt-3。

抑制野生型Flt-3、突变型Flt-3、血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)、血小板衍生生长因子受体（即PDGFR-α、PDGFR-β）以及蛋白激酶C(PKC)酪氨酸激酶家族的成员。

诱导表达Flt-3突变（即内部串联重复、酪氨酸激酶结构域点突变）或过表达野生型Flt-3和PDGFR的白血病细胞凋亡。

抑制干细胞因子受体(c-Kit)信号传导，导致肥大细胞凋亡，并抑制c-Kit诱导的细胞增殖和组胺释放。

米哚妥林(Midostaurin)的药代动力学

1、吸收

生物利用度：空腹或餐后口服给药后，血浆中米哚妥林的峰浓度分别在大约1-3小时或2.5-3小时达到。重复给药后，米哚妥林及其代谢物CGP-62221和CGP-52421的谷浓度表现出时间依赖性药代动力学特征，且剂量与全身暴露量之间缺乏比例关系，这可能是由于其自身代谢的自身诱导作用。

米哚妥林和CGP-62221的最大谷浓度在8天时达到，随后下降（约50-60%），在第28天时达到稳态值；CGP-52421的血浆浓度持续增加至第28天。CGP-52421和CGP-62221分别约占药物血浆总浓度的38%和28%。在每次50毫克每日两次的剂量下，米哚妥林、CGP-62221和CGP-52421的最大谷浓度和稳态浓度与每次100毫克每日两次剂量下达到的浓度相似（两种剂量均随餐服用）。

食物影响：与高脂肪、高热量餐（900-1000卡路里，其中50%的卡路里来自脂肪）同服时，米哚妥林的AUC增加了1.6倍，峰浓度降低了27%。与标准餐（450卡路里，其中25%的卡路里来自脂肪）同服时，米哚妥林的AUC增加了1.2倍，峰浓度降低了20%。

2、分布

分布范围：尚不清楚是否分布至人乳中。

血浆蛋白结合率：>99.8%（主要与α1-酸性糖蛋白结合）。

3、消除

代谢：主要通过CYP3A4代谢为具有活性的O-去甲基代谢物(CGP-62221)和羟基代谢物(CGP-52421)。代谢物进一步通过CYP3A4代谢。

消除途径：通过粪便（占回收剂量的95%，其中4%为原形药物，91%为代谢物）和尿液（5%）排出。

半衰期：米哚妥林：19小时。CGP-62221：32小时。CGP-52421：482小时。

米哚妥林(Midostaurin)特殊人群药代动力学

1、轻度（总胆红素浓度为正常上限的1-1.5倍，或AST浓度超过正常上限）或中度（总胆红素浓度为正常上限的1.5-3倍，伴任意水平的AST）肝功能损害不会显著影响药代动力学。

重度肝功能损害（总胆红素浓度>正常上限的3倍，伴任意水平的AST）患者缺乏数据。

2、轻度或中度肾功能损害（肌酐清除率≥30mL/分钟）不会显著影响药代动力学。

重度肾功能损害（肌酐清除率15-29mL/分钟）患者缺乏数据。

3、年龄（20-94岁）、性别和种族不会显著影响药代动力学。

米哚妥林(Midostaurin)存储

在20-25°C下保存（可允许在15-30°C之间波动）。存放在原装容器中以防受潮。

温馨提示

1、存在间质性肺病或肺部炎症的风险。建议患者如果出现新发或加重的咳嗽、胸痛或气短，立即告知医生。

2、存在腹泻、恶心或呕吐的风险，建议患者如果出现这些症状，或在接受最佳支持治疗后这些症状仍然持续存在，应告知医生。

3、告知患者男性和女性都可能存在生育能力受损的风险。