拉帕替尼(lapatinib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

拉帕替尼(lapatinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗HER2阳性的晚期或转移性乳腺癌。

拉帕替尼(lapatinib)的适应症

拉帕替尼与来曲唑联合使用，用于治疗激素受体阳性、过表达人表皮受体2型（HER2）蛋白的转移性乳腺癌，适用于适合接受激素治疗的绝经后女性。

对于激素受体阳性、HER2阳性的乳腺癌患者，指南通常推荐HER2靶向治疗联合化疗、内分泌治疗联合曲妥珠单抗或拉帕替尼（在特定病例中）、或单独内分泌治疗（在特定病例中）。

拉帕替尼与卡培他滨联合使用，用于治疗肿瘤过表达HER2且既往接受过包括蒽环类、紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌患者。

在临床实践指南中，对于既往尝试过两种抗HER2方案的晚期HER2阳性乳腺癌患者，拉帕替尼联合曲妥珠单抗或拉帕替尼联合卡培他滨被推荐作为若干潜在的三线治疗选择之一。

拉帕替尼(lapatinib)的用法用量

1、治疗前筛查

在开始拉帕替尼治疗前，测量肝功能指标，包括血清转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶浓度。

在拉帕替尼治疗前，监测血清电解质并纠正低钾血症或低镁血症。

在开始拉帕替尼治疗前评估左心室射血分数。

在有生育能力的女性中，开始拉帕替尼前进行妊娠检测。

2、患者监测

治疗期间每4-6周并根据临床需要监测肝功能指标，包括血清转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶浓度。

拉帕替尼治疗期间监测间质性肺病或肺炎的肺部症状。

拉帕替尼治疗期间评估左心室射血分数，以确保其不低于该机构正常值下限。

3、给药方法

口服给药，至少在餐前1小时或餐后1小时服用，不要将每日剂量分开服用。

4、剂量

激素受体阳性、HER2阳性转移性乳腺癌

拉帕替尼/来曲唑：拉帕替尼1.5克每日一次，连续给药，联合来曲唑2.5毫克每日一次。在评估该方案的临床试验中，治疗持续至疾病进展或患者退出研究。

既往接受过治疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌

拉帕替尼/卡培他滨：在每个21天周期的第1-21天，拉帕替尼1.25克每日一次，联合卡培他滨每日2克/平方米，在第1-14天给药。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

5、漏服处理

如果漏服一剂，下次不要加倍剂量。

6、针对毒性的剂量调整

心脏事件

当与来曲唑联合用于激素受体阳性、HER2阳性转移性乳腺癌时，拉帕替尼的推荐减量剂量为1.25克每日一次；当与卡培他滨联合用于HER2阳性晚期或转移性乳腺癌时，推荐减量剂量为1克每日一次。

腹泻

对于既往接受1.5克每日一次的患者，减量至1.25克每日一次；对于既往接受1.25克每日一次的患者，减量至1克每日一次。在联合卡培他滨方案中同样适用：既往1.5克减至1.25克，既往1.25克减至1克。

其他毒性

减量至1.25克每日一次（联合来曲唑）或1克每日一次（联合卡培他滨）。

7、针对CYP3A4相互作用的剂量调整

拉帕替尼/来曲唑：当与强效CYP3A4抑制剂合用时，建议拉帕替尼500毫克每日一次。

当与强效CYP3A4诱导剂合用时，生产商建议根据耐受性，将拉帕替尼剂量从1.5克每日一次逐渐滴定至最高5.5克每日一次。

拉帕替尼/卡培他滨：当与强效CYP3A4抑制剂合用时，生产商建议拉帕替尼500毫克每日一次。

当与强效CYP3A4诱导剂合用时，建议根据耐受性，将拉帕替尼剂量从1.25克每日一次逐渐滴定至最高4.5克每日一次。

8、特殊人群

肝功能损害

拉帕替尼/来曲唑用于激素受体阳性、HER2阳性转移性乳腺癌：口服。严重损害（Child-PughC级）：减少拉帕替尼剂量；生产商建议1克每日一次；然而，尚无临床数据可用。

拉帕替尼/卡培他滨用于既往接受过治疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌：口服。严重损害（Child-PughC级）：减少拉帕替尼剂量；生产商建议750毫克每日一次；然而，尚无临床数据可用。

肾功能损害

目前无具体剂量建议。

老年患者

目前无具体剂量建议。

拉帕替尼(lapatinib)的禁忌症

对拉帕替尼或制剂中任何成分已知过敏（例如，过敏反应）。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

拉帕替尼(lapatinib)的注意事项

1、肝毒性

可能出现严重或致命的肝毒性（ALT或AST>3倍正常值上限，总胆红素>2倍正常值上限），报告死亡病例的因果关系尚不确定。

在开始治疗前、治疗期间每4-6周以及根据临床需要监测肝功能指标（即转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶）。肝毒性可能在治疗开始后数天至数月内发生。如果出现严重的肝功能变化，应永久停用拉帕替尼。

2、左心室射血分数降低

可能导致左心室射血分数降低，通常发生在治疗的前12周内，用于可能损害左心室射血分数的患者时需谨慎。在治疗开始前和治疗期间定期评估左心室射血分数。

对于左心室射血分数降低至NCI-CTCAE2级或以上以及左心室射血分数降至低于正常值下限的患者，应停用拉帕替尼。

3、腹泻

已报告腹泻，包括严重腹泻和死亡病例。

指导患者立即报告排便习惯的改变，并在首次出现未成形粪便时及时使用止泻药治疗腹泻。

处理措施可能包括口服或静脉补充电解质和液体、使用抗生素以及中断或停止治疗。

4、间质性肺病/肺炎

可能导致间质性肺病和肺炎。监测肺部症状。

5、QT间期延长

有QT间期延长的报告。

用于已有或可能发生校正后QT间期延长（例如，低钾血症、低镁血症或先天性长QT综合征患者；同时接受可能延长QTc间期或与尖端扭转型室性心动过速相关的药物者；累积高剂量蒽环类药物治疗者）的患者时应谨慎。

治疗前纠正低钾血症和低镁血症。

6、严重皮肤反应

已报告严重皮肤反应（多形性红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症）；如怀疑应停药。

7、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害；在动物实验中已证明胎儿畸形、流产和出生后数天内后代死亡。（见注意事项下的妊娠部分。）

拉帕替尼(lapatinib)的特殊人群用药

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害，治疗期间避免怀孕，开始治疗前进行妊娠检测。

如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知对胎儿的潜在危害。

2、哺乳

尚不清楚拉帕替尼是否分布至乳汁中。对哺乳婴儿和乳汁生成的影响也未知。治疗期间和停药后至少1周内停止哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

拉帕替尼对人类生育能力的影响尚不清楚。

可能对胎儿造成伤害。建议有生育能力的女性在接受拉帕替尼治疗期间和停药后至少1周内使用有效的避孕方法。此外，建议有此女性伴侣的男性在接受拉帕替尼治疗期间和停药后1周内使用有效的避孕方法。

4、儿童用药

安全性和有效性尚未确定。

5、老年用药

与年轻成人相比，安全性和有效性无实质性差异，但不能排除部分老年人敏感性增加的可能。

6、肝功能损害

用于已有严重肝功能损害（Child-PughC级）的患者需谨慎；可能导致更高的药物全身暴露。考虑减量。

7、肾功能损害

尚未在肾功能损害或接受血液透析的患者中进行研究。

拉帕替尼(lapatinib)的不良反应

1、与卡培他滨合用时，发生率≥20%的不良事件：腹泻、手足皮肤反应、恶心、呕吐、皮疹、疲劳。

2、与来曲唑合用时，发生率≥20%的不良事件：腹泻、皮疹、恶心、疲劳。

拉帕替尼(lapatinib)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物

强效CYP3A4抑制剂：显著增加拉帕替尼浓度。避免合用；如果无法避免合用，考虑减少拉帕替尼剂量。生产商建议拉帕替尼500毫克每日一次。剂量建议基于药代动力学考虑；无临床数据可用。如果停用强效抑制剂，在将拉帕替尼剂量增加至常规推荐剂量前，应等待1周。

强效CYP3A4诱导剂：显著降低拉帕替尼浓度。避免合用；如果无法避免合用，考虑逐渐增加拉帕替尼剂量。生产商建议根据耐受性，逐渐增加拉帕替尼剂量：与来曲唑合用时从1.5克每日一次增至最高5.5克每日一次；与卡培他滨合用时从1.25克每日一次增至最高4.5克每日一次。剂量建议基于药代动力学考虑；无临床数据可用。如果停用强效诱导剂，将拉帕替尼剂量减少至常规推荐剂量。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A4或CYP2C8底物：可能增加CYP底物的暴露。合用需谨慎。考虑减少治疗指数狭窄的CYP3A4或CYP2C8底物的剂量。

3、作为P-糖蛋白转运系统底物或抑制剂的药物

P-糖蛋白抑制剂：可能增加拉帕替尼浓度，合用需谨慎。

P-糖蛋白底物：可能增加P-糖蛋白底物的暴露，合用需谨慎。考虑减少治疗指数狭窄的P-糖蛋白底物的剂量。

4、延长QT间期的药物

可能存在药理学相互作用（对QT间期延长有相加效应）。合用时需谨慎。

5、影响胃酸度的药物

与增加胃pH值的药物同用时，拉帕替尼的溶解度可能降低。

6、特定药物和食物

抗惊厥药（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英）：拉帕替尼的AUC降低（卡马西平已证实）。避免合用；如必须合用，考虑根据耐受性将拉帕替尼剂量逐渐滴定至每日5.5克（拉帕替尼/来曲唑方案）或每日4.5克（拉帕替尼/卡培他滨方案）。如果停用抗惊厥药，将拉帕替尼减至常规推荐剂量。

唑类抗真菌药（伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑）：拉帕替尼的AUC和半衰期增加（酮康唑已证实）。避免合用；如必须合用，考虑将拉帕替尼剂量减至500毫克每日一次。如果停用抗真菌药，等待约1周后再将拉帕替尼增至常规推荐剂量。

抗分枝杆菌药（利福布丁、利福平、利福喷汀）：可能降低拉帕替尼的AUC。避免合用；如必须合用，考虑根据耐受性将拉帕替尼剂量逐渐滴定至每日5.5克（拉帕替尼/来曲唑方案）或每日4.5克（拉帕替尼/卡培他滨方案）。如果停用抗分枝杆菌药，将拉帕替尼减至常规推荐剂量。

地塞米松：可能降低拉帕替尼的AUC。避免合用；如必须合用，考虑根据耐受性将拉帕替尼剂量逐渐滴定至每日5.5克（拉帕替尼/来曲唑方案）或每日4.5克（拉帕替尼/卡培他滨方案）。如果停用地塞米松，将拉帕替尼减至常规推荐剂量。

地高辛：地高辛AUC增加，在合用前和整个合用期间监测地高辛浓度，如果浓度>1.2ng/mL，将地高辛剂量减少50%。

埃索美拉唑：无临床重要的药代动力学相互作用。

葡萄柚：可能增加拉帕替尼血浆浓度。避免合用。

圣约翰草：可能降低拉帕替尼的AUC。避免合用；如必须合用，考虑根据耐受性将拉帕替尼剂量逐渐滴定至每日5.5克（拉帕替尼/来曲唑方案）或每日4.5克（拉帕替尼/卡培他滨方案）。如果停用圣约翰草，将拉帕替尼减至常规推荐剂量。

拉帕替尼(lapatinib)的作用机制

抑制人表皮生长因子受体（HER1/EGFR/ERBB1）和表皮生长因子受体2型（HER2/ERBB2）酪氨酸激酶。

在体外和动物模型中抑制ERBB驱动的肿瘤细胞生长。

在体外与氟尿嘧啶（卡培他滨的活性代谢物）表现出相加的抗肿瘤活性。

在针对在含曲妥珠单抗培养基中长期生长的乳腺癌细胞系中，在体外保留了显著的抗肿瘤活性，表明拉帕替尼和曲妥珠单抗之间缺乏交叉耐药性。

在激素受体阳性、HER2过表达乳腺癌女性中，联合使用内分泌（抗雌激素）治疗（如来曲唑）和EGFR/HER2抑制剂（如拉帕替尼）可能延迟或预防因EGFR和HER2信号增强而产生的内分泌抵抗。

拉帕替尼(lapatinib)的药代动力学

1、吸收

生物利用度：从胃肠道吸收多变且不完全。

分次服用每日剂量会导致全身暴露约增加两倍。

食物：与低脂或高脂餐同服分别使全身暴露增加三倍或四倍。

2、分布

范围：尚不清楚是否分布至人乳中。

血浆蛋白结合：>99%（与白蛋白和α-1酸性糖蛋白结合）。

3、消除

代谢：主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢为氧化代谢物。

消除途径：口服剂量中，中位数27%（范围：3-67%）以原形通过粪便排出；肾脏排泄可忽略不计（<2%）。

半衰期：单剂量终末半衰期：14.2小时，多剂量有效半衰期：24小时。

拉帕替尼(lapatinib)储存

口服片剂：20°C-25°C（允许在15°C-30°C之间波动）。

温馨提示

1、告知患者在服用拉帕替尼期间不要吃或喝葡萄柚制品。

2、告知患者左心室射血分数降低的症状（例如，呼吸急促、心悸、疲劳），并建议他们在拉帕替尼治疗期间出现此类症状时告知其临床医生。

3、建议患者在服用拉帕替尼期间将进行定期实验室检查。

4、建议患者报告提示间质性肺病或肺炎的肺部体征或症状。

5、建议患者在服用拉帕替尼期间如果出现严重皮肤反应，应告知其临床医生。