FDA批准阿糖苷酶α(Nexviadyme)用于治疗晚发型庞贝病

2021年8月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿糖苷酶α(Nexviadyme)（avalglucosidasealfa-ngpt）用于治疗1岁及以上的晚发型庞贝病患者。庞贝病是一种进行性、使人衰弱的肌肉疾病，会损害患者的活动和呼吸能力。

阿糖苷酶α(Nexviadyme)是一种酶替代疗法（ERT），专门设计用于靶向甘露糖-6-磷酸（M6P）受体，这是庞贝病中酶替代疗法进入细胞摄取的关键通路。临床试验显示，阿糖苷酶α(Nexviadyme)能够改善患者的呼吸功能和行走距离。

“庞贝病是一种使人衰弱且进行性的疾病，会显著限制患者的活动能力和呼吸，”赛诺菲健赞执行副总裁BillSibold表示。“几十年来，我们一直致力于研究如何靶向M6P受体——酶替代疗法细胞摄取的关键通路。阿糖苷酶α(Nexviadyme)是晚发型庞贝病患者潜在的新的标准治疗，也兑现了我们为罕见病患者追求药物的承诺。”

据估计，美国约有3,500人患有庞贝病。庞贝病可表现为婴儿型庞贝病（IOPD，最严重的形式，在婴儿期快速发病）和晚发型庞贝病（LOPD，随时间推移逐渐损害肌肉）。LOPD的症状可能在任何年龄出现。然而，由于临床表现范围广泛且疾病具有进行性，患者可能需要7到9年才能获得准确诊断。随着疾病进展，LOPD患者可能需要机械通气来帮助呼吸，或使用轮椅来辅助行动。

靶向递送以清除肌细胞中的糖原

庞贝病是由溶酶体酶酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的遗传性缺乏或功能障碍引起的，这导致全身肌细胞中复合糖（糖原）的蓄积。糖原的蓄积会对肌肉造成不可逆的损害，包括支持呼吸功能的膈肌以及影响活动能力、功能耐力和呼吸的骨骼肌。

将GAA酶转运到细胞溶酶体中的关键通路是通过M6P受体。阿糖苷酶α(Nexviadyme)专门设计用于靶向M6P，以改善细胞对酶的摄取并增强靶组织中的糖原清除。与关键研究中的对照药物阿葡糖苷酶alfa相比，阿糖苷酶α(Nexviadyme)的M6P含量增加了约15倍。

阿糖苷酶α(Nexviadyme)在关键研究中显示出改善

阿糖苷酶α(Nexviadyme)已证明能为晚发型庞贝病患者带来改善。在关键的3期试验（COMET研究）中，阿糖苷酶α(Nexviadyme)在LOPD患者中显示出了呼吸功能和行走距离指标的改善，并确立了其安全性特征。

“阿糖苷酶α(Nexviadyme)是晚发型庞贝病患者一种令人兴奋的新治疗选择，”堪萨斯大学医学中心神经内科教授、神经肌肉科主任兼神经内科执行副主席MazenM.Dimachkie博士（FAAN，FANA）表示。“3期研究结果显示，呼吸功能和行走距离有显著改善，这对这种严重疾病具有重要影响。”

COMET研究比较了阿糖苷酶α(Nexviadyme)与阿葡糖苷酶alfa在LOPD中的结果，包括：

-与基线相比，接受阿糖苷酶α(Nexviadyme)治疗的患者在第49周时（研究的主要终点）用力肺活量（FVC）占预计值百分比的改善为2.9个百分点（标准误SE=0.9）。在第49周时，接受阿糖苷酶α(Nexviadyme)治疗的患者在FVC占预计值百分比方面的改善比接受阿葡糖苷酶alfa治疗的患者高出2.4个百分点，达到了非劣效性测量指标（p=0.0074；95%置信区间，-0.13,4.99）。阿糖苷酶α(Nexviadyme)相比阿葡糖苷酶alfa未达到统计学优效性（p=0.06）。

试验中的一个关键次要终点通过6分钟步行试验（6MWT）测量功能耐力。与基线相比，接受阿糖苷酶α(Nexviadyme)治疗的患者在第49周时多走了32.2米（SE=9.9）。在第49周时，接受阿糖苷酶α(Nexviadyme)治疗的患者比接受阿葡糖苷酶alfa治疗的患者多走了30米（95%置信区间，1.33,58.69）。根据研究方案的分层结构，未对所有次要终点进行正式的统计学检验。

在为期49周的双盲活性对照期内，接受阿糖苷酶α(Nexviadyme)治疗的患者中有2名（2%）报告了严重不良反应，接受阿葡糖苷酶alfa治疗的患者中有3名（6%）报告了严重不良反应。阿糖苷酶α(Nexviadyme)治疗患者中最常报告的不良反应（>5%）为头痛、瘙痒（痒感）、恶心、荨麻疹和疲劳。

输注相关反应在阿糖苷酶α(Nexviadyme)治疗组中有13名患者（25%）报告，在阿葡糖苷酶alfa治疗组中有16名患者（33%）报告。阿糖苷酶α(Nexviadyme)治疗组中超过一名患者报告的输注相关反应为轻至中度，包括头痛、腹泻、瘙痒、荨麻疹和皮疹。没有一例输注相关反应是重度的。

阿糖苷酶α(Nexviadyme)：一种用于晚发型庞贝病的新型ERT

阿糖苷酶α(Nexviadyme)作为单一疗法ERT每两周给药一次。推荐剂量基于体重（体重≥30kg的LOPD患者为20mg/kg，体重<30kg的LOPD患者为40mg/kg），并通过静脉输注以递增方式给药。阿糖苷酶α(Nexviadyme)预计将在未来几周内在美国上市。

作为确保创新疗法治疗可及性和可负担性承诺的一部分，赛诺菲决定将阿糖苷酶α(Nexviadyme)的定价与阿葡糖苷酶alfa定为相同价格，后者是FDA批准的另一种用于治疗庞贝病的疗法，也是关键研究中的对照药物。

适应症

阿糖苷酶α(Nexviadyme)用于治疗1岁及以上的晚发型庞贝病（溶酶体酸性α-葡萄糖苷酶[GAA]缺乏症）患者。

重要安全信息

警告：严重超敏反应、输注相关反应以及易感患者发生急性心肺功能衰竭的风险

超敏反应（包括过敏反应）

如果您正在服用阿糖苷酶α(Nexviadyme)，您应该了解，在阿糖苷酶α(Nexviadyme)治疗期间和治疗后可能发生称为过敏反应的严重且可能危及生命的过敏样反应以及严重的超敏反应。如果出现过敏反应或超敏反应的体征和症状，您应立即寻求医疗护理。如果此类反应足够严重，您的医生可能会决定立即停止输注并提供即时医疗护理。在您输注期间可能会采取适当的医疗支持措施，并且您可能需要在阿糖苷酶α(Nexviadyme)给药期间和给药后接受密切观察。

输注相关反应（IARs）

如果您正在服用阿糖苷酶α(Nexviadyme)，您应该了解，在阿糖苷酶α(Nexviadyme)治疗期间和治疗后可能发生严重的IARs。如果在您接受阿糖苷酶α(Nexviadyme)输注期间出现严重的IARs，您的医生可能会决定立即停止输注并提供适当的医疗护理。如果您在阿糖苷酶α(Nexviadyme)输注时患有急性基础疾病，您发生IARs的风险可能更高。如果您患有晚期庞贝病，您的心功能和呼吸功能可能受损，这可能会使您面临更高的IARs严重并发症风险。

易感患者发生急性心肺功能衰竭的风险

如果您有可能出现容量负荷过重，或者患有需要限制液体摄入的急性基础呼吸问题或心功能/呼吸功能受损，那么在阿糖苷酶α(Nexviadyme)输注期间您的心功能或呼吸状态可能会恶化。您的医生可能会决定在阿糖苷酶α(Nexviadyme)给药期间需要进行密切观察。

警告和注意事项

超敏反应（包括过敏反应）：在接受阿糖苷酶α(Nexviadyme)治疗的患者中观察到了危及生命的超敏反应，包括过敏反应。部分超敏反应与免疫系统有关。过敏反应症状可能包括：呼吸困难、胸部不适、潮红/发热感、咳嗽、皮肤发红、嘴唇肿胀、瘙痒、舌头肿胀、吞咽困难和皮疹。严重超敏反应的症状可能包括：呼吸困难、皮肤发红、荨麻疹、舌头肿胀和皮疹。您的医生可能会决定在您输注前给予抗组胺药、退热药和/或皮质类固醇药物。

输注相关反应（IARs）：在临床研究中，在阿糖苷酶α(Nexviadyme)输注期间和/或输注后数小时内观察到IARs。需要停止输注的IARs症状包括：胸部不适、咳嗽、头晕、皮肤发红、潮红/发热感、恶心、眼睛发红和呼吸困难。您的医生可能会决定在您输注前给予抗组胺药、退热药和/或皮质类固醇药物以降低IARs风险；然而，接受这些药物后仍可能发生IARs。

易感患者发生急性心肺功能衰竭的风险：如果您有可能出现容量负荷过重，或者患有需要限制液体摄入的急性基础呼吸问题或心功能/呼吸功能受损，那么在阿糖苷酶α(Nexviadyme)输注期间您的心功能或呼吸状态存在恶化的风险，您的医生可能会决定在阿糖苷酶α(Nexviadyme)给药期间和给药后需要进行密切观察。

不良反应

最常见的不良反应（>5%）为：头痛、疲劳、腹泻、恶心、关节痛、头晕、肌肉痛、瘙痒、呕吐、呼吸急促、皮疹、“如坐针毡”感（感觉异常）和荨麻疹。