曲贝替定(Trabectedin)的适应症及副作用

适应症

软组织肉瘤

曲贝替定用于治疗经蒽环类药物和异环磷酰胺治疗失败，或不适合接受这些药物治疗的成人晚期软组织肉瘤患者。疗效数据主要基于脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者。

卵巢癌

与聚乙二醇脂质体多柔比星联合使用，用于治疗复发且对铂类敏感的卵巢癌患者。

用法用量

1、给药准备与途径

本品必须由有化疗经验的医师监督使用，且仅限于合格的肿瘤专科医师或其他专门从事细胞毒性药物管理的医疗专业人员操作。

本品为注射用浓缩粉针，使用前需复溶和稀释。

2、剂量方案

(1)软组织肉瘤

推荐剂量为每平方米体表面积1.5mg，静脉输注24小时，每3周为一周期。日本患者的推荐剂量较低，为1.2mg/m²。

(2)卵巢癌

与聚乙二醇脂质体多柔比星联合给药。每3周为一周期，先给予聚乙二醇脂质体多柔比星30mg/m²，随后立即给予曲贝替定1.1mg/m²，静脉输注3小时。

为降低聚乙二醇脂质体多柔比星的输注反应风险，聚乙二醇脂质体多柔比星的初始给药速率不得超过1mg/分钟;若未观察到输注反应，后续可于1小时内输注完毕。

3、疗程持续时间

临床试验中未预设周期上限。只要观察到临床获益即可继续治疗。单药治疗和联合治疗分别有29.5%和52%的患者接受了6个或更多周期的治疗，最长分别达38个周期和21个周期。未观察到累积毒性。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

特殊人群用药

儿童人群

由于疗效顾虑，不推荐用于18岁以下患有儿童肉瘤的患儿。

老年人群

老年患者(≥65岁)无需仅基于年龄进行常规剂量调整。药代动力学数据显示，曲贝替定的血浆清除率和分布容积不受年龄影响。

肝功能不全

基线血清胆红素升高的患者禁用。由于肝功能损害会显著增加曲贝替定的全身暴露量及肝毒性风险，需密切监测肝功能。

肾功能不全

单药治疗禁用于肌酐清除率<30mL/min的患者，联合治疗禁用于肌酐清除率<60mL/min的患者。轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。

孕妇及哺乳期妇女

妊娠期禁用。育龄期女性治疗期间及停药后3个月内必须采取有效避孕措施。哺乳期禁用，治疗期间及停药后3个月内禁止哺乳。

生育能力

男性患者治疗期间及停药后5个月内必须采取有效避孕措施。鉴于本品可能导致不可逆的不孕，建议治疗前咨询卵子或精子保存事宜。计划治疗后生育的患者建议进行遗传咨询。

驾驶与机械操作

由于可能出现疲乏和虚弱，患者在此期间应避免驾驶或操作机械。

警告与预防措施

肝毒性

治疗期间需频繁监测肝功能。若出现严重肝损伤迹象或肝衰竭，应停药。

骨髓抑制

常见3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少。需定期进行全血细胞计数监测。若发生严重中性粒细胞减少伴发热或感染，需进行剂量调整和支持治疗。

横纹肌溶解

基线CPK>2.5×ULN的患者禁用。治疗期间若出现无法解释的肌肉疼痛或无力，应监测CPK。一旦发生横纹肌溶解，需立即停药并给予支持治疗(如静脉水化)。避免与已知可引起横纹肌溶解的药物(如他汀类)联用。

注射部位反应与外渗

强烈推荐使用中心静脉导管。外周静脉给药可能导致严重的注射部位反应。药物外渗可导致组织坏死，需按局部标准流程处理。

过敏反应

可能发生超敏反应，严重者可致死。

心脏功能障碍

治疗前及此后每2-3个月需评估左心室射血分数。对于有心脏风险因素或既往蒽环类暴露史的患者需谨慎。若发生3-4级心脏不良事件或LVEF低于正常下限，应永久停药。

毛细血管渗漏综合征

罕见但可能致命。表现为不明原因的浮肿伴低血压。若确诊，应立即停药并按机构指南治疗。

其他注意事项

避免与强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、克拉霉素)或诱导剂(如利福平、圣约翰草)联用。

避免饮酒。

避免与苯妥英或活减毒疫苗(尤其是黄热病疫苗，属禁忌)联用。

本品含钾量极低(<1mmol/瓶)，基本可视为“无钾”。

药物相互作用

CYP3A4抑制剂(如酮康唑、氟康唑、利托那韦)：可能增加曲贝替定血药浓度，增加毒性风险。应避免联用，若必须联用需密切监测并考虑减量。

CYP3A4诱导剂(如利福平、苯巴比妥、圣约翰草)：可能降低曲贝替定疗效。应避免联用。

P-糖蛋白抑制剂(如环孢素、维拉帕米)：可能改变曲贝替定的分布和消除。

其他：与苯妥英联用可能降低其吸收，加剧惊厥。与酒精联用会增加肝毒性风险。

不良反应

1、非常常见的不良反应(发生率≥1/10)

血液及淋巴系统：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、白细胞减少。

代谢及营养：食欲减退。

神经系统：头痛。

呼吸系统：呼吸困难、咳嗽。

胃肠道：腹痛、恶心、呕吐、便秘、腹泻、口腔炎。

肝胆系统：ALT升高、AST升高、碱性磷酸酶升高、胆红素升高。

皮肤及皮下组织：掌跖红肿综合征(仅卵巢癌患者)。

肌肉骨骼：背痛、CPK升高。

全身性及给药部位：疲乏、发热、水肿、黏膜炎症(仅卵巢癌患者)、注射部位反应。

检查：肌酐升高、白蛋白降低。

2、常见的不良反应(发生率≥1/100至<1/10)

感染：脓毒症。

血液及淋巴系统：发热性中性粒细胞减少。

免疫系统：超敏反应。

代谢及营养：脱水、低钾血症。

精神系统：失眠。

神经系统：头晕、味觉障碍、外周感觉神经病、晕厥(仅卵巢癌患者)。

心脏系统：心悸、左心室功能不全(仅卵巢癌患者)。

血管系统：低血压、潮红。

呼吸系统：肺栓塞(仅卵巢癌患者)。

胃肠道：消化不良。

肝胆系统：γ-谷氨酰转移酶升高。

皮肤及皮下组织：皮疹、脱发、皮肤色素沉着(仅卵巢癌患者)。

肌肉骨骼：关节痛、肌痛。

全身性及给药部位：体重下降。

3、不常见的不良反应(发生率≥1/1,000至<1/100)

感染：感染性休克。

血管系统：毛细血管渗漏综合征。

呼吸系统：肺水肿。

肌肉骨骼：横纹肌溶解。

全身性及给药部位：外渗、软组织坏死。

4、罕见的不良反应(发生率≥1/10,000至<1/1,000)

肝胆系统：肝衰竭。

禁忌

对曲贝替定或其辅料过敏者。

合并严重或未控制的感染。

哺乳期妇女。

正在接种黄热病疫苗者。

贮存方法

未开封西林瓶：遮光，2°C-8°C冷藏保存。有效期24个月。

复溶后溶液：在20°C-25°C或2°C-8°C条件下，理化稳定性可保持30小时。从微生物学角度考虑，复溶后应立即稀释和使用。若未能立即使用，通常在2°C-8°C下的保存时间不应超过24小时(除非在复控和验证的无菌条件下操作)。

稀释后溶液：在不超过25°C条件下，理化稳定性可保持30小时。从微生物学角度考虑，稀释后应立即使用。

一般要求：置于儿童不可触及处。若复溶或稀释后发现可见微粒，不得使用。任何未用完的药液或废弃物应按照细胞毒性药物的本地规定处置。