乐伐替尼治疗晚期肝细胞癌的2期研究

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的90%以上。肝细胞癌血管内皮生长因子（VEGF）表达水平增加与血管生成活性、肿瘤进展和不良预后相关。

之前，索拉非尼是唯一一种能够在晚期肝细胞癌（HCC）患者中表现出生存获益的系统性VEGF靶向治疗。然而，索拉非尼的中位总生存期（OS）和至进展时间（TTP）分别仅为〜1年和〜4个月，其不良事件（包括严重的皮肤毒性）更需要频繁减少给药剂量或中断给药。因此，对于晚期HCC患者，迫切需要新的治疗药物。包括舒尼替尼、brivanib和linifanib在内的几种药物的3期试验未能证实在晚期HCC患者中有治疗获益。

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、仑伐替尼、Lenvima）已获得批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌，剂量为24 mg，每日一次（QD）。在肝细胞癌（HCC）中使用乐伐替尼的1期研究显示，Child Pugh（CP）A级肝功能HCC患者的最大耐受剂量为12 mg QD。

一项2期研究评估了乐伐替尼在晚期肝细胞癌（HCC）患者中的抗肿瘤活性和安全性。在这项单臂、开放性多中心研究（NCT00946153）中，患者在28天周期内每日口服12mg乐伐替尼（12mg QD）直至疾病进展、不可接受的毒性或撤回知情同意。如出现药物相关的不良事件，允许乐伐替尼暂停给药和减少剂量（至8、4mg QD）。剂量一旦减少，就不可再次增加剂量。如果患者恢复时间>2周，则停用研究药物。

总体而言，研究期间，共46名患者入组，在日本和韩国的14个中心接受了乐伐替尼治疗。所有患者均纳入安全性和疗效分析。

经IRRC/mRECIST评估，中位至进展时间（TTP）为7.4个月（95％CI：5.5-9.4）。研究者评估中位TTP为12.8个月（95％CI：7.2-14.7）。17名患者（37％）获得部分缓解，19名患者（41％）疾病稳定≥8周，IRRC评估的疾病控制率DCR为78％（表2）。中位总生存期OS为18.7个月（95％CI：12.7-25.1）。

经IRRC评估，80％的患者中靶病变肿瘤减少。分析表明，以下各亚组均可维持乐伐替尼临床活性：肿瘤状态（有无肝外扩散或门静脉侵犯）、肝炎类型[乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒]，接受既往化疗与否或甲胎蛋白水平（AFP;<200 ng/mL或≥200ng/mL）。

尽管亚组分析表明，无论基线AFP水平如何，中位TTP均类似，但与较高的患者相比，AFP水平较低的患者OS较长（分别为23.5和13.3个月）。因此，本研究中观察到的长中位OS可能是由基线AFP水平较低的患者推动，因为AFP水平高与肝细胞癌（HCC）死亡率增加有关。其他风险因素包括肝外扩散和HBV。在这项研究中，甚至在这类预后不良的患者中也观察到了乐伐替尼活性。

乐伐替尼的中位治疗持续时间和平均治疗持续时间分别为7.3和9.0个月。所有46名患者均至少出现一次不良事件AE。最常见的任何级别的AE是高血压（76％），PPES（65％），食欲减退（61％）和蛋白尿（61％）。严重AE（SAE）的发生率为48％，最常报告的SAE是肝性脑病（11％，5例患者），但所有5例患者出现便秘，3例出现脱水，均为肝性脑病的已知风险因素。可通过剂量调整以及便秘和脱水对症治疗来管理这些事件。没有报告与治疗相关的死亡事件。

总体而言，可以通过剂量调整来控制AE。34名患者（74％）由于AE需要减少乐伐替尼剂量。10名患者（22％）因毒性而停药。导致停药的AE最常报告的是蛋白尿（11％）。在开始使用乐伐替尼后30天，22名患者（48％）出现导致停药或剂量减少的AE。

晚期肝细胞癌（HCC）患者中，乐伐替尼12-mg QD显示了其临床活性，毒性可接受，但对于体重较轻的患者需要早期剂量调整。

美国FDA已批准乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、仑伐替尼、Lenvima）作为无法切除的肝细胞癌（HCC）一线疗法。这是在乐伐替尼获批治疗甲状腺癌和肾癌之后的最新适应症。了解更多关于乐伐替尼（Lenvanix）的信息，请咨询医伴旅。

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