瑞格非尼治疗癌症时血液学毒性的发生率和风险

目前，正在研究瑞格非尼在多种癌症类型中的效果，预计在不久的将来瑞格非尼的应用会增加。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种多激酶抑制剂，对涉及血管生成、肿瘤微环境和肿瘤发生等的多种途径均具有活性。

许多研究已经报道了与瑞格非尼相关的血液学毒性，但未对这些数据进行系统地整合，尚未评估瑞格非尼血液学毒性的总体风险。因此，研究人员对现有临床研究进行了系统评价和meta分析，确定了接受瑞格非尼治疗的患者发生血液学毒性的总体发生率和风险。

文献检索结果

通过初步检索策略找到共946项可能相关的文献，包括PubMed的465篇瑞格非尼和EMBASE数据库的481篇文章。由于重复，删除了503篇。通过筛选标题和摘要，排除了不符合纳入标准的421篇文章。在仔细审查了其余22份可能符合条件的论文全文之后，由于数据不足（n=2）、瑞格非尼剂量不同（n=3）和重复（n=1）排除6篇文章。共选择了16项研究进行最终分析。12项研究是单臂试验，另外4项是随机、安慰剂对照试验。研究选择的流程图如图所示。

研究质量

所有纳入的III期临床试验都涉及随机分配。在其余13项试验中，12项试验是单臂试验，其中一项是随机双盲试验。出于质量分析的目的，研究人员计算了随机试验vs非随机试验和III期随机试验vs非III期试验的发生率。结果发现，这些亚组分析之间没有统计学上的显著差异。

患者人群特征

共纳入2341名受试者（瑞格非尼：1735；对照：606）。这些患者中，1466名患有CRC（瑞格非尼：1,145;对照：321）；603名患有HCC（瑞格非尼：410;对照：193）；75名患有GIST（瑞格非尼：75;对照：0）；182名患有软组织肉瘤（STS;瑞格非尼：90;对照：92）。

每个治疗周期28天，给药21天，停药7天。所有试验中瑞格非尼为目前美国FDA推荐的剂量160 mg，每日口服一次，治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。中位治疗时限为1.6个月至10.0个月。需要指出的是，并非所有试验都报告了研究人员关注的四种血液学不良事件。

血液毒性总体发生率

为了分析血液学毒性的总体发生率，仅考虑瑞格非尼160 mg单药治疗组，排除合并用药可能相关的血液学毒性干扰。两项研究因将瑞格非尼与FOLFOX或FOLFIRI联合作为治疗策略被排除。因此，来自12个非随机和单臂随机临床试验的总共1569名受试者被纳入该分析。

接受瑞格非尼治疗的受试者中，血小板减少症，贫血，中性粒细胞减少和白细胞减少的总体发生率分别为22％（95％CI，14％-31％），20％（95％CI，11％-30％），10％（95％CI，4％-14％）和13％（95％CI，6％-21％）。高级别血小板减少症，贫血，中性粒细胞减少和白细胞减少症的总发生率分别为3％（95％CI，2％-4％），3％（95％CI，2％-4％），2％（95％CI，1％-3％），2％（95％CI，1％-4％）。对于所有级别和高级别血小板减少症，贫血，中性粒细胞减少和白细胞减少症（p<0.1或I2>25％），异质性检验显著。因此，采用随机效应模型统计方法进行分析。

血液学不良事件的相对风险

对4项随机对照研究（3项III期研究和1项II期研究，包括1706名受试者），所有级别和高级别血液学毒性的相对风险（RR）及其95％CI进行统计。所有级别血小板减少，贫血，中性粒细胞减少和白细胞减少的相对风险及其95％CI分别为6.35（95％CI，3.19-12.64;p<0.001），2.76（95％CI，1.63-4.68;p<0.001），7.36（95％CI，0.95-57.08;p>0.05）和11.58（95％CI，0.69-193.68;p>0.05）。

接受瑞格非尼治疗的受试者中，高级别血小板减少，贫血，中性粒细胞减少和白细胞减少的相对风险分别为6.27（95％CI，1.69-23.26;p<0.001），5.38（95％CI，1.60-18.06;p<0.001），分别为3.33（95％CI，0.38-29.31;p>0.05）和3.50（95％CI，0.18-66.81;p>0.05）。采用随机效应模型是因为相对风险分析中所有级别和高级别血小板减少症，贫血，中性粒细胞减少和白细胞减少没有异质性（p>0.1和I2<25％）。

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