瑞戈非尼(Regorafenib)的药代动力学

瑞戈非尼(Regorafenib、拜万戈、Stivarga)是一种口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，由拜耳(Bayer)与美国Onyx公司联合开发，为患有转移性结直肠癌、转移性胃肠间质瘤、肝细胞癌等难治性肿瘤的患者提供了新的治疗选择和希望。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)药代动力学

1、吸收

口服给药后约4小时达到瑞戈非尼血浆峰浓度。

2、食物影响

(1)高脂餐(945卡路里和54.6克脂肪)使瑞戈非尼的AUC增加48%，活性代谢物M-2和M-5的AUC分别减少20%和51%。

(2)低脂餐(319卡路里和8.2克脂肪)使瑞戈非尼、M-2和M-5的AUC分别增加36%、40%和23%。

3、分布

尚不清楚瑞戈非尼是否分泌到人乳中。瑞戈非尼、M-2和M-5的血浆蛋白结合率均>99%。

4、消除

(1)代谢

主要通过CYP3A4和UGT1A9代谢。主要循环代谢物M-2(N-氧化物代谢物)和M-5(N-氧化物和N-去甲基代谢物)在体外具有与母体药物相似的稳态浓度和活性。瑞戈非尼转化为M-2由CYP3A4介导；将M-2转化为M-5的酶尚未确定。存在肠肝循环。

（2）排泄

主要通过粪便(71%；以原形药物[47%]和代谢物[24%]形式)排出，少量通过尿液(19%)排出。

（3）半衰期

瑞戈非尼约28小时，M-2约25小时，M-5约51小时。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

5、特殊人群

年龄、体重、种族和性别对瑞戈非尼的药代动力学没有实质性影响。

（1）肝功能不全

在轻度(总胆红素浓度不超过ULN且AST浓度超过ULN，或总胆红素浓度超过ULN但≤1.5倍ULN)或中度(总胆红素浓度>1.5倍但≤3倍ULN，任何AST浓度)肝功能不全的肝细胞癌患者中，瑞戈非尼、M-2和M-5的全身暴露量与肝功能正常患者相似。

（2）肾功能不全

在轻度肾功能不全(Clcr60–89mL/分钟)患者中，瑞戈非尼、M-2和M-5的全身暴露量与肾功能正常患者相似。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)药物相互作用

瑞戈非尼主要通过CYP3A4和UGT1A9代谢。CYP3A4介导瑞戈非尼转化为活性代谢物M-2。

瑞戈非尼抑制CYP同工酶(2B6、2C8、2C9、2C19、3A4)，代谢物M-2抑制同工酶(2C8、2C9、2D6、3A4)，M-5抑制同工酶2C8。瑞戈非尼不诱导CYP同工酶1A2、2B6、2C19或3A4。

在临床相关浓度下，瑞戈非尼、M-2和M-5在体外竞争性抑制UGT1A1和UGT1A9。

瑞戈非尼抑制P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)。代谢物M-2和M-5是P-gp和BCRP的底物。

1、影响肝微粒体酶的药物和食物

(1)、强效CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑)：可能增加瑞戈非尼的全身暴露量，减少M-2和M-5的全身暴露量，并增加瑞戈非尼的不良反应发生率。酮康唑：使瑞戈非尼的AUC增加33%，M-2和M-5的AUC均减少93%。避免同时使用。

(2)、强效CYP3A4诱导剂(如利福霉素类如利福平)：可能减少瑞戈非尼的全身暴露量，增加M-5的全身暴露量，并降低瑞戈非尼疗效。利福平：使瑞戈非尼的AUC减少50%，M-5的AUC增加264%；对M-2的AUC无实质性影响。避免同时使用。

(3)、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、圣约翰草(贯叶连翘)：可能减少瑞戈非尼的AUC，增加M-5的AUC，并降低瑞戈非尼疗效。避免同时使用。

(4)、葡萄柚或葡萄柚汁：可能增加瑞戈非尼的AUC，减少M-2和M-5的AUC，并增加瑞戈非尼毒性。避免同时使用。

(5)、奈法唑酮：可能增加瑞戈非尼的AUC，减少M-2和M-5的AUC，并增加瑞戈非尼毒性。避免同时使用。

2、受肝微粒体酶代谢的药物

体外研究表明瑞戈非尼和/或其活性代谢物可抑制某些CYP同工酶；患者研究显示，对于CYP2C8、2C19或3A4的探针底物，其AUC或浓度无临床重要变化；对于CYP2C9的探针底物，其AUC增加25%。

3、受转运系统影响的药物

(1)、BCRP底物(如瑞舒伐他汀)：可能增加BCRP底物的全身暴露量。瑞舒伐他汀：峰浓度和AUC分别增加4.6倍和3.8倍。密切监测BCRP底物的毒性(如他汀类药物毒性)。

(2)、P-gp底物(如地高辛)：无预期临床重要相互作用；体外研究表明瑞戈非尼抑制P-gp，但临床数据显示探针底物(如地高辛)的药代动力学无变化。

4、影响转运系统的药物

影响P-gp或BCRP的药物：可能影响M-2和M-5的暴露量；临床重要性尚未确定。

5、受尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)代谢的药物

UGT1A1底物(如伊立替康)：可能增加UGT底物的全身暴露量。伊立替康：伊立替康及其活性代谢物SN-38的AUC分别增加28%和44%。