




他比特定(曲贝替定)注射后产生的副作用主要为肝脏毒性、 骨髓抑制、胃肠道反应、疲劳等,血清转氨酶最高可超过正常上限值 20 倍,转氨酶通常在给药后第 4 天左右达到高峰,第 10~15 天恢复正常水平。
研究发现,他比特定对 CYP3A 阳性、ATP 结合盒 C 亚家族成员 2(ABCC2) 阴性患者的肝脏毒性更明显,表明他比特定代谢产物的肝毒性比其本身还要强。有研究通过肝脏活检证实他比特定不引起临床相关性肝脏损害和累积性肝脏损害。
国外有研究者通过组织病理学、免 疫组织化学、电镜、血清酶学和 DNA 微阵列技术,以给药 6 h~3 个月的雌性大鼠为研究对象, 发现应用他比特定24 h 后大鼠胆管上皮细胞出现变性,片状坏死, 伴随轻度炎性反应和纤维化;2 d 后肝细胞 现灶性坏死及出血,但电镜下绝大部分肝细胞表现正常,这种改变持续至研究结束。血清总胆红素在给药后 2 d 升高,最高上升 7 倍,停药后 24 h 恢复正常,而碱性磷酸酶及天冬氨酸转氨酶升高分别持续2~3 个月,他比特定对胆管的损害明显超过对肝细胞的损害。
另外,由于使用他比特定的患者经常出现可逆性转氨酶升高及亚临床胆管炎表现, 有Ⅱ期临床试验比较 2 种不同给药方案(1.5 mg/m²,24 h输注,3 周疗法;1.3 mg/m²,3 h 输注,3 周疗法)的不良反应,2 种方案在恶心呕吐、乏力、非累积性中性粒细胞减少以及转氨酶升高等方面差异无统计学意义, 证实这 2 种给药方案的不良反应均可为临床接受。
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参考资料: FDA说明书,FDA更新于2020年6月3日的说明书:https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=207953