依维莫司（飞尼妥）

依维莫司是一种mTOR抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，是PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。抑制肿瘤细胞的生长和增殖；在体内外抑制实体瘤的糖酵解；通过控制癌细胞生长扩散、制止肿瘤代谢与减少肿瘤血管的形成，来发挥抗肿瘤作用。

药品称呼

通用名称：依维莫司

商品名称：飞尼妥

全部名称：依维莫司,飞尼妥,Everolimus,Afinitor

禁忌

对本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任一辅料过敏者禁用。在使用依维莫司 和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮 红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。

药理毒理

一、药理毒理

一般毒性：在小鼠、大鼠、小型猪、猴和家兔中对依维莫司的非临床安全性进行了评价。

主要的靶器官及毒性表现为：

1、部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化、 附睾的精子含量下降和子宫萎缩；

2、鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加；

3、猴和小型猪的胰腺分 泌细胞脱颗粒和空泡化，猴胰岛细胞的退化；

4、大鼠眼睛晶状体前缝混浊。大鼠中观察到小管 上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加，肾积水增多的轻微肾脏改变，小鼠中观察到损伤 加重的轻微肾脏改变。

使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血浆和心脏柯萨齐病 毒感染、小型猪胃肠道球虫感染、小鼠和猴的皮肤病变，这些反应通常可在全身暴露水平处 于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。仅在大鼠中因为高组织分布，在低于治 疗学暴露量时即可发生。

幼鼠毒性试验结果显示，在剂量低至0.15mg/kg/日时，可观察到发育标志剂量相关的延迟， 包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。

二、遗传毒性

体外试验（Ames试验、小鼠淋巴细胞瘤L5178Y突变试验、中国仓鼠细胞染 色体畸变试验）和体内试验（小鼠骨髓微核试验）结果均未显示依维莫司具有遗传毒性。

三、生殖毒性

雄性大鼠生育力试验结果显示，在0.5mg/kg及以上剂量时睾丸形态受到影响。 在5mg/kg剂量时（该剂量的暴露量在治疗暴露量范围内）精子活动、精子数目和血浆睾酮水 平、生育力降低，以上不良影响可恢复。雌性大鼠生育力不受影响，但依维莫司可通过胎盘 并产生胚胎毒性。

依维莫司在全身暴露量低于治疗水平时可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性，表 现为动物死亡和胎鼠体重下降，在0.3和0.9mg/kg时观察到骨骼改变和畸形（如胸骨裂）的 发生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依维莫司对家兔具有胚胎毒性。

四、致癌性

小鼠和大鼠给予依维莫司长达2年，剂量分别相当于临床估算暴露量的3.9倍和 0.2倍时，均没有显示任何潜在致癌性。

五、药理作用

依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体 肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复 合体可抑制mTOR的活性。

mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶 （S6K1）和真核生物延伸因子4E-结合蛋白（4E-BP）的活性降低，从而干扰细胞周期、血 管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。

依维莫司可使血管内皮生长因子（VEGF）的表 达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效 抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。

药代动力学

1、吸收

晚期实体瘤患者中，口服本品5mg至70mg后1-2小时达到浓度峰值。单次给药后， 5mg和10mg之间的Cmax与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时，Cmax增加小于剂量升高比例， 但AUC在5mg-70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。

结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例：在结节性硬化症相 关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，1.35mg/m2至14.4mg/m2剂量范围内，依维莫司Cmin 大致与剂量成正比。

食物效应：在健康受试者中，高脂餐降低本品10mg片剂全身暴露量（AUC）的22°%，降低Cmax 54°%。低脂餐降低AUC 32°%，降低Cmax 42°%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。

2、分布

依维莫司的血液-血浆浓度比（在5-5000ng/ml范围内呈浓度依赖性）为17%-73%。在给 予本品10mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20%。健康受 试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约74%。

3、代谢

依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。

在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物，包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环 产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研宄的动物种类中也发现了这些代 谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低100倍。

在体外试验中，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢活性，是CYP2D6底物右美沙芬的 混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后，平均稳态Cmx低于体外抑制Ki值12倍以上。因此， 依维莫司不太可能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。

4、排泄

尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研宄。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg 放射标记的依维莫司后，80%的放射活性物经粪便排出，5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有 检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30小时。

5、稳态药代动力学

晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后，在每日5至10mg给药范围内、每周5至 70mg给药范围内，稳态AUC0-τ与剂量呈比例。在每日给药方案中于两周内达到稳态。在每日 和每周给药方案中，5mg至10mg剂量范围之间，Cmax与剂量呈比例。在20mg/周及更高剂量 水平时，Cmax增加低于剂量比例。在给药后1-2小时达到Wx。每日给药达到稳态时，AUC0-τ与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是30小时。

临床应用

依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。

与西罗莫司相比，依维莫司的药物代谢动力学更加优越。

依维莫司由瑞士诺华公司（Novartis）最先研制开发，有片剂和分散片等剂型。商品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。

此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。

作为研究药物，依维莫司的安全性和有效性还没有在肿瘤领域完全建立起来，现在正处于严格控制和监测进行的临床试验阶段。

这些试验的设计是为了更好地理解该化合物的潜在效益以及相应的风险。由于临床试验的不确定性，现在还不能确保依维莫司可以作为肿瘤适应症的药品在全球范围商业出售。

贮藏

30℃以下贮藏。避光、防潮。避免儿童误取。

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/2150f73a-179b-4afc-b8ce-67c85cc72f04/spl-doc?hl=Afinitor