伊布替尼(亿珂、ibrutinib)说明书_作用功效_用法用量

伊布替尼(亿珂、ibrutinib)

通用名称：ibrutinib

商品名称：IMBRUVICA、亿珂

英文名称：ibrutinib

中文名称：伊布替尼胶囊

全部名称：伊布替尼胶囊、伊布替尼、亿珂、IMBRUVICA、ibrutinib

适应症

1、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

伊布替尼(亿珂、ibrutinib)适用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的成人患者。

2、伴有17p缺失的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

伊布替尼(亿珂、ibrutinib)适用于治疗伴有17p缺失的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。

3、华氏巨球蛋白血症

伊布替尼(亿珂、ibrutinib)适用于治疗成人华氏巨球蛋白血症(WM)。

4、慢性移植物抗宿主病

伊布替尼(亿珂、ibrutinib)适用于1岁及以上患有慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的成人和儿童患者，在一种或多种全身疗法失败后使用。

剂型和规格

1、胶囊剂

70毫克：黄色不透明胶囊，用黑色墨水标有 "ibr 70 mg "字样。

140毫克：白色不透明胶囊，用黑色墨水标有“ibr 140 mg”字样。

2、片剂

140毫克：黄绿色至绿色圆形片剂，一面刻有" ibr "，另一面刻有" 140 "字样。

280毫克：紫色长圆形片剂，一面刻有" ibr "，另一面刻有" 280 "字样。

420毫克：黄绿色至绿色椭圆形片剂，一面刻有" ibr "，另一面刻有" 420 "字样。

2、口服混悬液

70毫克/毫升，白色至灰白色混悬液。

用法用量

1、建议用量

1)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤与华氏巨球蛋白血症

CLL/SLL和WM的伊布替尼(亿珂、ibrutinib)推荐剂量为420毫克，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

对于CLL/SLL，伊布替尼(亿珂、ibrutinib)可作为单一药物与利妥昔单抗或奥比努珠单抗联合给药，或与苯达莫司汀和利妥昔单抗(BR)联合给药。

对于WM，伊布替尼(亿珂、ibrutinib)可作为单一药物给药，也可与利妥昔单抗联合给药。

当伊布替尼(亿珂、ibrutinib)联合利妥昔单抗或奥比努珠单抗给药时，考虑在利妥昔单抗或奥比努珠单抗当天给药之前给予伊布替尼(亿珂、ibrutinib)。

2)慢性移植物抗宿主病

对于12岁及以上的cGVHD患者，伊布替尼(亿珂、ibrutinib)的推荐剂量为每天口服一次420毫克，对于1岁至12岁以下的cGVHD患者，推荐剂量为每天口服一次240毫克/平方米(最高剂量为420毫克)，直至cGVHD进展、潜在恶性肿瘤复发或不可接受的毒性。当患者不再需要cGVHD治疗时，考虑到对患者个体的医学评估，应停用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)。

表:使用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)胶囊/片剂或口服混悬液时1至12岁患者基于体表面积(BSA)的推荐剂量

*BSA =体表面积。

3)管理

每天在大约同一时间服用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)。

用一杯水将药片或胶囊整个吞下。请勿打开、打碎或咀嚼胶囊。请勿切割、压碎或咀嚼药片。

按照使用说明了解伊布替尼(亿珂、ibrutinib)口服混悬液的进一步给药详情。

对于下表中列出的不良反应，中断伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗。一旦不良反应改善到1级或基线(恢复)，遵循推荐的剂量调整。

表:不良反应建议剂量调整

a[参见“注意事项”]

b根据美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)标准或CLL/SLL慢性淋巴细胞白血病国际研讨会(iwCLL)血液学毒性标准进行分级。

c 在恢复治疗前评估获益-风险。

d对于4级非血液学毒性，在恢复治疗前评估获益-风险。

表:基于使用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)的BSA的推荐剂量调整-胶囊/片剂或口服混悬液

*BSA =体表面积。

3、与CYP3A抑制剂一起使用的剂量调整

推荐的剂量修改如下所述:

表:与CYP3A抑制剂一起使用的推荐剂量调整

停用CYP3A抑制剂后，恢复伊布替尼(亿珂、ibrutinib)的先前剂量。

4、用于肝功能损害的剂量调整

1)成人B细胞恶性肿瘤患者

轻度肝功能损害(Child-Pugh A级)患者的建议剂量为140毫克/日。

中度肝功能损害(Child-Pugh B类)患者的建议剂量为70毫克/日。

严重肝功能损害(Child-Pugh C级)的患者避免使用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)。

2)cGVHD患者

总胆红素水平大于正常值上限(ULN)1.5至3倍的12岁及以上患者(非肝源性或 Gilbert's 综合征所致者除外)，建议用量为每天140毫克。

总胆红素水平大于正常值上限(ULN)1.5至3倍的12岁以下患者(非肝源性或 Gilbert's 综合征所致者除外)，建议用量为每天80毫克。

避免在总胆红素水平> 3 x ULN(除非为非肝源性或由于Gilbert综合征)的患者中使用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)。

不良反应

1、出血

2、感染

3、心律失常、心力衰竭和猝死

4、高血压

5、血细胞减少症

6、第二原发恶性肿瘤

7、肿瘤溶解综合征

在患有B细胞恶性肿瘤(CLL/SLL和WM)的成人中，伊布替尼(亿珂、ibrutinib)最常见的副作用包括:肌肉、骨骼和关节痛；血小板计数低；红细胞计数低(贫血)；腹泻；白细胞计数低；擦伤；疲倦；皮疹；恶心。

在cGVHD成人或1岁及以上儿童中，伊布替尼(亿珂、ibrutinib)最常见的副作用包括:肌肉、骨骼疲劳，恶心引起的关节痛；红细胞计数低(贫血)；发热；胃痛；擦伤；肌肉痉挛；肺炎；腹泻；口腔溃疡(口腔炎)；头痛；出血；血小板计数低。

注意事项

1、出血

接受伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗的患者中发生了致死性出血事件。严重出血(≥3级，严重，或任何中枢神经系统事件；例如，颅内出血[包括硬膜下血肿]、胃肠道出血、血尿和手术后出血)发生率为4.2%，在27项临床试验中接受伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗的2838名患者中有0.4%发生死亡。接受伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗的患者中，发生任何级别出血事件(包括瘀伤和瘀点)的比例分别为39%，不包括瘀伤和瘀点的比例为23%。

出血事件的机制尚不十分清楚。

伊布替尼(亿珂、ibrutinib)联合使用抗凝剂或抗血小板剂会增加大出血的风险。在所有临床试验中，2838名接受伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗但未接受抗血小板或抗凝治疗的患者中有3.1%出现大出血。加用或不加用抗凝治疗的抗血小板治疗使这个百分比增加到4.4%，加用或不加用抗血小板治疗的抗凝治疗使这个百分比增加到6.1%。当与伊布替尼(亿珂、ibrutinib)联合用药时，考虑抗凝或抗血小板治疗的风险和益处。监测出血的体征和症状。

根据手术类型和出血风险，考虑术前和术后停用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)至少3至7天的获益风险。

2、感染

伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗已发生致死性和非致死性感染(包括细菌、病毒或真菌感染)。在临床试验中接受伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗的1476例B细胞恶性肿瘤患者中，21%发生3级或3级以上感染。使用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗的患者发生了进行性多灶性白质脑病(PML)和肺孢子虫肺炎(PJP)病例。对于机会性感染风险增加的患者，考虑根据护理标准进行预防。监测和评估患者的发热和感染情况，并进行适当治疗。

3、心律失常、心力衰竭和猝死

伊布替尼(亿珂、ibrutinib)曾出现致命性严重心律失常和心力衰竭。在临床试验中接受伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗的4896名患者中，有1%的人死于心脏原因或猝死，包括接受未经批准的单一疗法或联合疗法的伊布替尼(亿珂、ibrutinib)患者。这些不良反应发生在有或无高血压或心脏合并症的患者中。心脏合并症患者发生这些事件的风险更大。

在临床试验中接受伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗的4896名患者中，包括接受未经批准的单一疗法或联合疗法治疗的伊布替尼(亿珂、ibrutinib)患者，有0.2%的患者报告有3级或3级以上室性快速性心律失常，3.7%的患者报告有3级或3级以上心房颤动和心房扑动，1.3%的患者报告有3级或3级以上心力衰竭。

这些事件尤其发生在具有高血压和糖尿病等心脏危险因素、既往有心律失常病史以及急性感染的患者中。

评估基线时的心脏病史和功能，并监测患者的心律失常和心脏功能。对出现心律失常症状(如心悸、头晕、晕厥、胸痛)、新发呼吸困难或其他心血管问题的患者，按指示进行进一步评估(如ECG、超声心动图)。适当处理心律失常和心力衰竭，遵循剂量调整指南，并考虑继续伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗的风险和益处。

4、高血压

在临床试验中接受伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗的1476例B细胞恶性肿瘤患者中，19%发生高血压。8%的患者出现3级或以上高血压。根据这些患者分组(N=1124)的数据，中位发病时间为5.9个月(范围:0至24个月)。在对1284例接受中位治疗时间为36个月(范围为0至98个月)的B细胞恶性肿瘤患者进行的5年长期安全性分析中，高血压累积率随时间增加。3级或以上高血压的患病率分别为4%(0-1年)、7%(1-2年)、9%(2-3年)、9%(3-4年)和9%(4-5年)；5年间的总发病率为11%。

监测接受伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗的患者的血压，在整个伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗期间启动或调整抗高血压药物治疗(如适用)，并遵循3级或3级以上高血压的剂量修改指南。

5、血细胞减少症

在645例接受伊布替尼(亿珂、ibrutinib)单药治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，根据实验室检测，23%的患者出现3级或4级中性粒细胞减少，8%的患者出现3级或4级血小板减少，2.8%的患者出现3级或4级贫血。

每月监测全血细胞计数。

6、第二原发恶性肿瘤

在临床试验中接受伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗的1476例B细胞恶性肿瘤患者中发生了其他恶性肿瘤(10%)，包括非皮肤癌(3.9%)。最常见的第二原发恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌(6%)。

7、肿瘤溶解综合征

使用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗时，很少报告肿瘤溶解综合征。评估基线风险(例如，高肿瘤负荷)并采取适当的预防措施。密切监测患者并酌情治疗。

8、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究发现，伊布替尼(亿珂、ibrutinib)在对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。器官发生期间对妊娠动物给予伊布替尼(亿珂、ibrutinib)引起胚胎-胎儿毒性(包括畸形)，暴露量是血液恶性肿瘤患者报告暴露量的3-20倍。告知孕妇对胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性在伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗期间和末次给药后1个月内使用有效避孕方法。

特殊人群用药

1、妊娠期

根据动物实验结果，伊布替尼(亿珂、ibrutinib)可对胎儿造成伤害。目前还没有关于孕妇使用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)的数据，因此无法得知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。在动物生殖研究中，妊娠动物在器官形成期服用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)，暴露量最高可达临床剂量(每日420毫克)的3-20倍，会产生胚胎-胎儿毒性，包括结构异常(见数据)。告知孕妇胎儿可能面临的风险。

2、哺乳期

尚无关于伊布替尼(亿珂、ibrutinib)或其代谢产物在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产量的影响的信息。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在使用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗期间以及末次给药后1周内不要进行母乳喂养。

3、具有生殖潜力的男性和女性

伊布替尼(亿珂、ibrutinib)在对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。

在开始伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

告知有生殖潜力的女性在伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗期间和末次给药后1个月内使用有效避孕方法。

建议有生殖潜力的女性的男性伴侣在伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗期间和末次给药后1个月内使用有效避孕方法。

4、儿童使用

1)慢性GVHD

已确定伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗1岁及以上儿童患者一种或多种全身治疗方案失败后的cGVHD的安全性和有效性。

iMAGINE研究的证据支持伊布替尼(亿珂、ibrutinib)用于这一适应症，该研究纳入了1岁及以上曾接受过cGVHD治疗的儿科患者，包括以下年龄组的患者：1名1岁至2岁以下的患者、20名2岁至12岁以下的患者以及19名12岁至17岁以下的患者。第1129项研究提供了成人患者的其他支持性疗效数据。

12岁及以上患者的推荐剂量与成人相同，1岁至12岁以下患者的推荐剂量以体表面积(BSA)为基础。

在1岁以下的儿童患者中，该适应症的安全性和有效性尚未确定。

2)成熟的b细胞非霍奇金淋巴瘤

评估了恩布联合化疗免疫治疗的安全性和有效性，但尚未基于一项开放随机研究(NCT02703272)的35例患者，其中包括26名5岁至17岁以下的儿童患者，既往治疗过的成熟b细胞非霍奇金淋巴瘤。这项研究因无效而停止。在随机人群中，与单独化疗免疫治疗组相比，伊布替尼联合化疗免疫治疗组因不良反应导致大出血和停止化疗免疫治疗更频繁。

3)CLL/SLL、伴有 17p 缺失的 CLL/SLL、WM

对于 CLL/SLL、17p 缺失的 CLL/SLL 或 WM，伊布替尼(亿珂、ibrutinib) 在儿童患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

5、老年用药

在伊布替尼(亿珂、ibrutinib)针对B细胞恶性肿瘤或cGVHD的992例临床研究中，62%的患者年龄≥65岁，而22%的患者年龄≥75岁。未观察到年轻患者和老年患者之间的总体疗效差异。贫血(所有级别)、肺炎(3级或以上)、血小板减少、高血压和心房颤动在接受伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗的老年患者中更为常见。

6、肝功能损害

1)成人B细胞恶性肿瘤患者

严重肝功能损害(Child-Pugh C级)的患者避免使用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)。尚未根据Child-Pugh标准评估伊布替尼(亿珂、ibrutinib)在轻度至重度肝功能损害患者中的安全性。

轻度或中度肝功能损害(Child-Pugh A类和B类)患者服用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)时，减少推荐剂量。更频繁地监测患者伊布替尼(亿珂、ibrutinib)的不良反应。

2)cGVHD患者

避免在总胆红素水平大于3 x ULN的患者中使用伊布替尼(亿珂、ibrutinib)(非肝源性或Gilbert综合征所致者除外)。对总胆红素水平大于1.5至3 x ULN(非肝源性或Gilbert综合征所致者除外)的患者给予伊布替尼(亿珂、ibrutinib)时，减少推荐剂量。

7、血浆置换术

在伊布替尼(亿珂、ibrutinib)治疗前和治疗期间，WM患者的高粘滞血症处理可包括血浆置换术。无需调整伊布替尼(亿珂、ibrutinib)的剂量。