依普利酮(Eplerenone)的治疗效果

1、心肌梗塞后心力衰竭

依普利酮(Eplerenone)急性心肌梗死后心力衰竭疗效和生存研究 (EPHESUS) 是一项多国、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，受试者为患有左室功能不全的急性心肌梗死后3至14天临床稳定的患者（根据测量结果）左心室射血分数 [LVEF] ≤ 40%）以及糖尿病或 HF 临床证据（通过检查或胸部 X 线或 S 3发现肺充血）。排除瓣膜或先天性病因的心力衰竭患者、不稳定的梗死后心绞痛患者以及血清钾>5.0mEq/升或血清肌酐>2.5毫克/分升的患者。患者被允许接受标准的心肌梗死后药物治疗，并通过血管成形术或冠状动脉搭桥手术进行血运重建。

随机接受依普利酮(Eplerenone)的患者初始剂量为25毫克每天一次，如果血清钾<5.0mEq/升，4 周后滴定至目标剂量50毫克每天一次。如果血清钾水平≥5.5 mEq/升，则在研究期间的任何时候减少或暂停剂量。

EPHESUS在27个国家的671个中心对6,632名患者（9.3%美国）进行了随机分组。研究人群主要是白人（90%，其中 1%是黑人，1%是亚裔，6%是西班牙裔，2%其他）和男性（71%）。平均年龄为64岁（范围为22至94岁）。大多数患者通过检查或 X 光检查发现肺充血（75%），并且为 Killip II 级（64%）。平均射血分数为33%。平均入组时间为MI后7天。指数MI之前的病史包括高血压 (60%)、冠状动脉疾病 (62%)、血脂异常 (48%)、心绞痛 (41%)、2 型糖尿病 (30%)、既往 MI (27%) 和高频（15%）。

依普利酮(Eplerenone)的平均剂量为43毫克/天。患者还接受标准护理，包括阿司匹林 (92%)、ACE 抑制剂 (90%)、β 受体阻滞剂 (83%)、硝酸盐 (72%)、袢利尿剂 (66%) 或 HMG-CoA 还原酶抑制剂 (60%) 。

患者平均随访16个月（范围0至33个月）。生命状态判明率为99.7%。

EPHESUS 的共同主要终点是 (1) 任何原因导致死亡的时间，以及 (2) 首次发生心血管死亡的时间 [定义为心源性猝死或因心力衰竭、中风或其他疾病进展而死亡CV原因]或 CV住院（定义为因心力衰竭、室性心律失常、急性心肌梗死或中风进展而住院）。

对于全因死亡的共同主要终点，依普利酮(Eplerenone)组有478例死亡（14.4%），安慰剂组有554例死亡（16.7%）。依普利酮(Eplerenone)的死亡风险降低了15%[风险比等于0.85（95% 置信区间0.75至0.96；对数秩检验p=0.008）]。下图显示了Kaplan-Meier对全因死亡率的估计，下表提供了在EPHESUS研究中全因死亡率的组成部分。

图:Kaplan-Meier 对全因死亡率的估计

表:在EPHESUS研究中全因死亡率的组成部分

大多数心血管死亡归因于猝死、急性心肌梗死和心力衰竭。

依普利酮(Eplerenone)组中，如上所述，CV 死亡或住院等共同主要终点的首次事件发生时间较长（风险比0.87，95% 置信区间0.79至0.95，p = 0.002）。一项分析包括首次发生心血管死亡的时间和所有心血管住院（房性心律失常、心绞痛、心血管手术、心力衰竭、心肌梗死、中风、室性心律失常或其他心血管原因的进展）的影响较小，风险比为0.92（95% 置信区间 0.86 至 0.99；p = 0.028）。综合终点（包括综合全因住院率和死亡率）主要由心血管死亡率驱动。EPHESUS的综合终点，包括全因住院治疗和全因死亡率，如下表所示。

表:在EPHESUS研究中的死亡率或住院率

1 共同主要终点。

一些亚组的死亡风险比有所不同，如下图所示。尽管非白种人的数量较低（648人，10%），但对于男女和所有种族或族裔群体来说，依普利酮(Eplerenone)的死亡风险比似乎都有利。无HF临床证据的糖尿病患者和75岁以上的患者似乎并未从依普利酮(Eplerenone)的使用中受益。必须谨慎解释此类亚组分析。

图:按分组列出的所有原因死亡率的危险比

对多种心血管生物标志物进行的分析并未证实降低死亡率的作用机制。

2、高血压

依普利酮(Eplerenone)的安全性和有效性已在3091名高血压患者的临床研究中单独评估以及与其他抗高血压药物联合使用。研究对象包括46%的女性、14%的黑人和22%的老年人（年龄≥65岁）。这些研究排除了基线血清钾升高（>5.0mEq/升）和基线血清肌酐升高（男性通常>1.5毫克/分升，女性>1.3毫克/分升）的患者。

对基线舒张压为95至114毫米汞柱的患者进行了两项固定剂量、安慰剂对照、为期8至12周的单药治疗研究，以评估依普利酮(Eplerenone)的抗高血压作用。在这两项研究中，611 名患者被随机分配至依普利酮(Eplerenone)，140 名患者被随机分配至安慰剂。患者接受依普利酮(Eplerenone)的剂量为每天25毫克至400毫克，每日单剂量或分为每日两次剂量。在这些研究中，依普利酮(Eplerenone)在剂量高达200毫克时实现的袖带谷压减去安慰剂后的平均降低如下图所示。

图:依普利酮(Eplerenone)在剂量高达200毫克时实现的袖带谷压减去安慰剂后的平均降低

每天接受 依普利酮(Eplerenone)50毫克至 200毫克治疗的患者，坐位收缩压和舒张压谷值显着降低，与安慰剂相比，差异为6-13毫米汞柱收缩压）和3-7毫米汞柱（舒张压）。这些效果已通过24小时动态血压监测 (ABPM) 评估得到证实。在这些研究中，对24小时 ABPM 数据的评估表明，每天服用一次或两次的依普利酮(Eplerenone)在整个给药间隔内保持抗高血压功效。然而，在每日总剂量为100毫克时，依普利酮(Eplerenone)每天两次50毫克给药比每天一次100毫克给药产生更大的袖带血压 (4/3毫米汞柱) 和 ABPM (2/1毫米汞柱) 血压降低效果。

依普利酮(Eplerenone)治疗开始后2周内血压明显降低，4周内达到最大降压效果。在六项研究中，治疗8至24周后停止依普利酮(Eplerenone)并没有导致依普利酮(Eplerenone)撤药后一周内的不良事件发生率高于安慰剂或活性对照撤药后的不良事件发生率。未服用其他抗高血压药物的患者在停止依普利酮(Eplerenone)后1周血压上升约6/3毫米汞柱，表明依普利酮(Eplerenone)的抗高血压作用可维持8至24周。

在两项固定剂量单药治疗研究和其他使用滴定剂量以及联合治疗的研究中，依普利酮(Eplerenone)的血压降低效果在按年龄、性别或种族进行分析时没有显着差异，但有一项例外。在一项针对低肾素高血压患者的研究中，在依普利酮(Eplerenone)初始滴定期间，黑人的血压降低幅度小于白人。

依普利酮(Eplerenone)已与ACE抑制剂、ARB、钙通道阻滞剂、β阻滞剂和氢氯噻嗪治疗同时进行了研究。当与其中一种药物同时服用时，依普利酮(Eplerenone)通常会产生预期的抗高血压作用。