吉瑞替尼(适加坦)

1、复发性或难治性急性髓系白血病

在ADMIRAL试验(NCT02421939)中评估了吉瑞替尼(适加坦)的疗效，该试验包括通过白细胞战略CDx FLT3突变试验检测FLT3 ITD、D835或I836突变的复发性或难治性AML成年患者。吉瑞替尼(适加坦)口服给药，起始剂量为每天120毫克，直至出现不可接受的毒性或缺乏临床益处。

1)第一次中期分析

吉瑞替尼(适加坦)的疗效是根据完全缓解(CR)/CR伴部分血液学恢复(CRh)的比率、CR/CRh的持续时间(DOR)以及在ADMIRAL试验(n=138)的第一次中期分析时从输血依赖性向输血非依赖性转化的比率确定的。中位随访时间为4.6个月(95% CI: 2.8，15.8)。第一次中期DOR分析时，14名患者仍处于缓解期。疗效结果见下表。对于达到CR/CRh的患者，首次缓解的中位时间为3.6个月(范围，0.9至9.6个月)。在FLT3-ITD或FLT3-ITD/TKD患者中，CR/CRh率为29/126；仅在FLT3-TKD患者中，CR/CRh率为0/12。

在106例基线时依赖红细胞(RBC)和/或血小板输注的患者中，有33例(31.1%)在基线后的任何56天期间变得独立于RBC和血小板输注。在基线时与RBC和血小板输注均无关的32例患者中，17例(53.1%)在基线后的任何56天期间保持输血无关。

表:吉瑞替尼(适加坦)治疗复发性或难治性急性髓细胞白血病患者的疗效首次中期分析结果(ADMIRAL 试验)

CI:置信区间；NE:不可估计；NR:未达到；回复率中仅包括HSCT之前的回复。

1.CR定义为绝对中性粒细胞计数≥1.0 x 109/升，血小板≥100 x 109/升，骨髓分化正常，原始细胞< 5%，必须是红细胞，血小板输注无关，无髓外白血病证据。

2.CRh定义为骨髓原始细胞< 5%，部分血液学恢复绝对中性粒细胞计数≥0.5 x 109/升，血小板≥50 x 109/升，无髓外白血病证据，不能归类为CR。

3.95% CI率采用基于二项式分布的精确方法计算。

4.DOR定义为从首次CR或CRh的日期到任何类型的记录复发日期的时间。死亡人数被视为死亡事件。

5.响应正在进行中。

2)最终分析

ADMIRAL试验的最终分析结果包括371名成年患者，他们以2:1的比例随机接受XOSPATA 120毫克，每天一次（247人），连续28天为一个周期，或接受预先指定的化疗方案（124人）。  随机分组按照对一线急性髓细胞白血病治疗和预设化疗的反应进行。预设的化疗方案包括高强度组合（MEC 和 FLAG-IDA）和低强度方案（LDAC 和 AZA）。随机患者的人口统计学特征和疾病特征见下表。

表:最终分析中复发或难治性急性髓细胞白血病患者的基线人口统计学特征和疾病特征（ADMIRAL 试验）

AML:急性髓系白血病；FLT3: FMS相关酪氨酸激酶3；ITD:内部串联重复；TKD: D835/I836酪氨酸激酶结构域点突变；ECOG PS:东部肿瘤合作集团绩效状况

1.如果患者在56天基线期内接受了给药并接受了任何红细胞或血小板输注，则在基线时被定义为输血依赖型。

2.如果患者先前接受过米多司他林、索拉非尼或奎扎替尼的AML治疗，那么FLT3抑制剂的先前使用定义为“是”；否则，先前使用FLT3抑制剂被指定为“否”

3.MEC:米托蒽醌8毫克/平方米，依托泊苷100毫克/平方米和阿糖胞苷1000毫克/平方米，每日一次，静脉注射，持续5天

4.FLAG-IDA:粒细胞集落刺激因子300微克/平方米，SC第1-5天每日一次，氟达拉滨30毫克/平方米，IV第2-6天每日一次，阿糖胞苷2000毫克/平方米，IV第2-6天每日一次，伊达比星10毫克/平方米，IV第2-4天每日一次

5.LDAC:阿糖胞苷20毫克，每日两次，皮下(SC)或静脉(IV)给药，持续10天

6.AZA:阿扎胞苷75毫克/平方米，每日一次，通过SC或IV给药，持续7天

最终分析包括从随机分配之日起直至因任何原因导致死亡为止的OS评估。分析时，中位随访时间为17.8个月(范围:14.9至19.1)。与化疗组相比，随机分配到吉瑞替尼(适加坦)组的患者生存期明显更长(HR 0.6495% CI:0.49 ~ 0.83；单侧p值:0.0004)。

探索性亚组分析显示，高强度化疗分层患者的生存期危险比为 0.66（95% CI：0.47 - 0.93），低强度化疗分层患者的生存期危险比为 0.56（95% CI：0.38 - 0.84）。CR 率见表。在吉瑞替尼(适加坦)和化疗组中，高强度化疗层患者的CR率分别为15.4%（95% CI：10% - 22.3%）和16%（95% CI：8.6% - 26.3%），低强度化疗层患者的CR率分别为12.2%（95% CI：6.5% - 20.4%）和2%（95% CI：0.1% - 10.9%）。

表:复发性或难治性急性髓细胞白血病患者的 OS 和 CR1 最终分析（ADMIRAL 试验）

CI:置信区间；回复率中仅包括HSCT之前的回复。

1.CR定义为绝对中性粒细胞计数≥1.0 x 109/升，血小板≥100 x 109/升，骨髓分化正常，原始细胞< 5%，必须是红细胞，血小板输注无关，无髓外白血病证据。

2.95% CI率采用基于二项式分布的精确方法计算。

3.DOR定义为从首次缓解之日起至记录在案的复发之日止的时间。

图:ADMIRAL 试验总生存期Kaplan-Meier图

在最终分析中，金边瑞滨组的CR/CRh率为22.6% (55/243)，DOR为7.4个月(范围，< 0.1+至23.1+)。对于达到CR/CRh的患者，首次缓解的中位时间为2个月(范围为0.9至9.6个月)。仅FLT3-ITD组患者的CR/CRh率为215人中有49人，仅FLT3-ITD/TKD组患者的CR/CRh率为7人中有3人，仅FLT3-TKD组患者的CR/CRh率为21人中有3人。

在197名基线时依赖红细胞(RBC)和/或血小板输注的患者中，有68名(34.5%)在基线后的任何56天期间变得独立于RBC和血小板输注。在基线时与RBC和血小板输注均无关的49名患者中，29名(59.2%)在基线后的任何56天期间保持输血无关。