1、晚期胃腺癌或胃 - 食管结合部腺癌

在两项随机对照研究中评价了本品单药用于晚期胃癌的疗效和安全性。

一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅲ期临床研究对阿帕替尼治疗晚期胃癌的有效性和安全性进行了评价。研究入组了267例既往接受过二线治疗后失败(治疗失败的定义：毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发)的晚期胃癌患者，包括胃 - 食管结合部腺癌患者。接受阿帕替尼治疗患者中位年龄58岁，75%为男性；27%患者ECOG评分为0，73%患者 ECOG 评分为1；约60%进行过根治术治疗，约22%进行了胃全切手术，35%进行了胃大切手术；68%原发灶为胃癌，22%为胃食管结合部腺癌；21%患者转移灶累积器官数超过2个， 56%患者存在肝转移，92%患者临床分期为Ⅳ期；66%患者既往接受过至少2种系统化疗，一线化疗基础用药包括氟尿嘧啶类、铂类、紫杉醇类、阿霉素类，二线化疗主要以伊立替康为基础治疗的方案。试验组与安慰剂组受试者基线特征和人口学数据均衡可比。患者按2：1随机接受阿帕替尼片 850毫克每日1次(n=176)或安慰剂每日1次(n=91)，28天为一个周期。试验组患者平均接受治疗周期数为2.9，72% 的受试者接受了2个周期或以上的治疗。

研究主要疗效评价指标为总生存期(OS)，次要疗效指标包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)和客观缓解率(ORR)。试验组中位总生存期较安慰剂组延长，降低死亡风险约 30%。次要终点 PFS、DCR 亦高于安慰剂组，总体上未引起晚期胃癌特异症状或健康相关生活质量的恶化。下表列出了主要疗效结果，下图为生存曲线图。

表:阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究的主要有效性结果(FAS集)

注:FAS：全分析集；mOS：中位总生存期；mPFS：中位无进展生存期；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定。

图:阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅲ期研究中两组生存期(OS，月)的疗效对比分析(FAS 集)

另外一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ期临床研究同样以二线化疗失败的晚期胃癌患者为受试对象，共入组141例受试者，其中安慰剂组48例、850毫克(每日1次)组47例、425毫克(每日2次)组46例，28天为一个周期，主要终点指标为无进展生存期。结果：850毫克(每日1次)组患者的中位无进展生存期为3.7个月，425毫克(每日2次)组患者为3.2个月，与安慰剂组相比差异均有统计学意义(P＜ 0.0001)。两试验组患者的中位生存期、客观缓解率均高于安慰剂组。

下表列出了主要有效性数据。

表:阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床研究的主要有效性结果(FAS集)

注:FAS：全分析集；mOS：中位总生存期；mPFS：中位无进展生存期；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定。 

2、晚期肝细胞癌

阿帕替尼单药治疗晚期肝细胞癌研究是一项随机、双盲、安慰剂平行对照的国内多中心的Ⅲ期临床研究。入选的受试者为既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。400例受试者按 2:1 的比例随机至阿帕替尼组(750毫克每日 1 次)和安慰剂组，连续给药，28天为一个治疗周期。随机分层因素为：ECOG 评分(0或1)、既往是否接受过索拉非尼治疗(是或否)以及有无血管侵犯和/ 或肝外转移(有或无)。受试者接受研究治疗直至达到方案规定的研究治疗终止标准。研究治疗阶段，受试者每两周期(即8周)进行一次影像学肿瘤评估(根据 RECIST 1.1 标准)，并在研究治疗结束后 28天进行安全性评估及后续生存随访。受试者主要有以下特征：大部分为男性(86.3%)，平均年龄为51岁，乙型肝炎表面抗原阳性的比例高(86.5%)。

本研究393例受试者接受了至少一次给药，构成全分析集。本研究主要终点为OS。阿帕替尼组和安慰剂组的中位OS分别为8.7个月(95% CI：7.5-9.8)和 6.8 个月(95% CI：5.7-9.1)。与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长OS，基于分层log-rank检验p值为0.0476，基于分层Cox比例风险模型的风险比HR为0.785(95% CI：0.617-0.998)。与安慰剂相比，接受阿帕替尼的受试者的 PFS 和至疾病进展时间(TTP)显著延长，ORR和DCR显著提高。

表: 阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床研究的疗效结果

[1] 基于 Kaplan-Meier 方法计算

[2] 采用 Brookmeyer and Crowley 法估计。

[3] 风险比基于以 ECOG 评分(0 或 1)、是否接受过索拉非尼治疗(是或否)、有无血管侵犯和 / 或肝外转移(有或无)为分层因素的 Cox比例风险模型。

[4] 双侧 P 值基于以 ECOG 评分(0 或 1)、是否接受过索拉非尼治疗(是或否)、有无血管侵犯和 / 或肝外转移(有或无)为分层因素的分层 Log-rank 检验。

[5] 采用 Clopper Pearson 方法计算。 

[6] 采用 Wald 法计算。 

[7] 通过分层 CMH 检验计算 P 值。

图:阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期研究中两组总生存期(OS，月)的 Kaplan-Meier 曲线

试验组 = 阿帕替尼组；对照组 = 安慰剂组；+ 表示删失