阿米吡啶(Firdapse)

在两项随机、双盲、安慰剂对照的停药研究中证明了Firdapse(阿米吡啶)治疗LEMS病的疗效。共纳入64名LEMS成年人(年龄21至88岁)(研究1和研究2)。这些研究纳入了根据神经生理学研究或阳性抗P/Q型电压门控钙通道抗体试验确诊为LEMS病的患者。在进入两项研究的随机停药期之前，要求患者服用足量且稳定的剂量(30至80毫克/日)的Firdapse(阿米吡啶)。

两项研究中的两个主要疗效指标是定量重症肌无力(QMG)评分和受试者总体印象(SGI)评分自基线至停药期结束的变化。

QMG是一个由13个项目组成的、由医生评定的评估肌无力的分类量表。每项按4分制评分，0分表示无虚弱，3分表示严重虚弱(总分0-39)。分数越高，表示损伤越大。

SGI是一个7分制量表，患者根据该量表对其对研究治疗对其身体健康影响的总体印象进行评分。SGI评分较低代表研究治疗的感知获益较低。

一个关键的次要疗效终点是临床总体印象改善(CGI-I)评分，这是一个7分制量表，治疗医师根据该量表对临床症状变化的总体印象进行评分。较高的CGI-I评分表明临床症状明显恶化。

1、研究1 (NCT01377922)

在初始开放标签磨合阶段后，以双盲方式将38名患者随机分配至继续Firdapse(阿米吡啶)治疗(n=16)或向下滴定至安慰剂治疗(n = 22)7天。在向下滴定期之后，患者继续服用盲态Firdapse(阿米吡啶)或安慰剂7天以上。在双盲期的第14天评估疗效。允许患者使用稳定剂量的外周作用胆碱酯酶抑制剂或口服免疫抑制剂。随机分配到Firdapse(阿米吡啶)组的患者中，26%在接受胆碱酯酶抑制剂治疗，而安慰剂组为36%；随机分配到Firdapse(阿米吡啶)组的患者中，28%在接受口服免疫抑制剂治疗，而安慰剂组为34%。

患者的中位年龄为54岁(范围:21至88岁)，61%为女性，90%为白人。84%的患者诊断为自身免疫性LEMS病，16%的患者诊断为副肿瘤性LEMS病。

在双盲期间（从基线到第 14 天），两个治疗组的 QMG 评分都有恶化趋势，但安慰剂组的恶化程度明显高于Firdapse(阿米吡啶)组（p=0.045）。同样，在双盲期间，两个治疗组的 SGI 评分都有恶化趋势，但安慰剂组的恶化程度明显高于Firdapse(阿米吡啶)组（P=0.003），见下表。这些结果表明，在研究 1 中，与在双盲期继续接受Firdapse(阿米吡啶)治疗的患者相比，随机接受安慰剂治疗的患者的肌无力症状和对研究治疗对其身体健康影响的总体印象的恶化程度明显更高。

表:研究1中QMG评分和SGI评分自基线至第14天的变化

a.QMG评分范围为0(无损伤)至39(最严重损伤)

b.SGI评分范围为0(最不明显的获益)到7(最明显的获益)

c.第14天采用重复测量的混合效应模型进行成对对比。

随机分配到安慰剂组的患者的CGI-I评分显著高于继续接受Firdapse(阿米吡啶)治疗的患者，Firdapse(阿米吡啶)与安慰剂组之间的平均差异为-1.1 (p=0.02)，表明与双盲期内继续接受Firdapse(阿米吡啶)治疗的患者相比，临床医生认为随机分配到安慰剂组并停止接受Firdapse(阿米吡啶)治疗的患者的临床症状恶化程度更大。

2、研究2 (NCT02970162)

接受Firdapse(阿米吡啶)稳定治疗的患者以1:1的双盲方式随机接受Firdapse(阿米吡啶)继续治疗(n=13)或改为安慰剂治疗(n = 13)4天。在4天双盲停药期结束时评估疗效。允许患者使用稳定剂量的外周作用胆碱酯酶抑制剂或皮质类固醇。随机分配到Firdapse(阿米吡啶)组的患者中有61%正在接受胆碱酯酶抑制剂治疗，而随机分配到安慰剂组的患者中这一比例为54%。

Firdapse(阿米吡啶)和安慰剂组的皮质类固醇使用相似(8%)。近期使用过免疫调节治疗(如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢霉素)、利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白G和血浆置换的患者未纳入本研究。患者的中位年龄为55.5岁(范围:31至75岁)，62%为女性，88%为白人。

从基准线到第4天，安慰剂组的QMG评分恶化程度显著高于Firdapse(阿米吡啶)组(p=0.0004)，安慰剂组的SGI评分恶化程度也显著高于Firdapse(阿米吡啶)组(p=0.0003)，汇总见下表。这些结果表明，在研究2中，与双盲期继续服用Firdapse(阿米吡啶)的患者相比，随机分配到安慰剂组的患者的肌无力恶化程度和对研究治疗对其身体健康影响的总体印象显著更严重。

表:研究2中QMG评分和SGI评分自基线至第4天的变化

a.QMG评分范围为0(无损伤)至39(最严重损伤)

b.SGI评分范围为0(最不明显的获益)到7(最明显的获益)

c.将QMG总评分自基线的变化建模为响应，使用固定的治疗和基线QMG效应术语

d.基于Wilcoxon秩和检验的治疗差异p值。

随机分配接受安慰剂的患者的临床总体印象改善(CGI-I)评分显著高于继续接受Firdapse(阿米吡啶)治疗的患者，Firdapse(阿米吡啶)与安慰剂之间的平均差异为-2.7 (p=0.002)，表明与双盲期继续接受Firdapse(阿米吡啶)治疗的患者相比，临床医生发现随机分配接受安慰剂并停止接受Firdapse(阿米吡啶)治疗的患者的临床症状恶化程度更大。