达利雷生(Quviviq、Daridorexant)

1、对照临床试验

在两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究[研究1 (NCT03545191)和研究2 (NCT03575104)]中评估了Quviviq(达利雷生、Daridorexant)的疗效。

共有 1854 名患有《精神疾病诊断与统计手册》第 5 版（DSM- 5®）失眠症的患者被随机分配到Quviviq(达利雷生、Daridorexant)或安慰剂中，每天傍晚服用一次，连续服用 3 个月。研究 1 将 930 名受试者随机分配到Quviviq(达利雷生、Daridorexant)50 毫克（310 人）、25 毫克（310 人）或安慰剂（310 人）中。研究 2 随机抽取了 924 名受试者，分别服用Quviviq(达利雷生、Daridorexant)25 毫克（309 人）、10 毫克（307 人）或安慰剂（308 人）。10 毫克的剂量不是已获批准的剂量。

在 3 个月的治疗期结束时，两项研究都包括一个为期 7 天的安慰剂用完期，之后患者可以参加为期 9 个月的双盲安慰剂对照扩展研究（研究 3，NCT03679884）。

在研究 1 中，患者的平均年龄为 55.4 岁（18 至 88 岁不等），39.1% 的受试者年龄超过 65 岁，其中 5.8% 的受试者年龄超过 75 岁。患者按女性或男性以及美国人口普查的种族和民族分类。相应类别的患者比例分别为：女性（67.1%）、白人（90%）、黑人或非裔美国人（8%）、亚裔（1.0%）或其他种族（< 1%）。

在研究 2 中，患者的平均年龄为 56.7 岁（19 至 85 岁不等），39.3% 的受试者年龄超过 65 岁，其中 6.1% 的受试者年龄超过 75 岁。患者按女性或男性以及美国人口普查的种族和民族分类。各类患者的百分比分别为：女性（69.0%）、白人（88%）、黑人或非裔美国人（8%）、亚裔（4%）或其他种族（< 1%）。

这两项研究的主要疗效终点均为持续睡眠潜伏期（LPS）和入睡后觉醒（WASO）从基线到第 1 个月和第 3 个月的变化，由睡眠实验室的多导睡眠图进行客观测量。LPS 是睡眠诱导的测量指标，WASO 是睡眠维持的测量指标。

次要终点是患者报告的总睡眠时间 (sTST)，每天早晨在家中使用有效的睡眠日记问卷 (SDQ) 进行评估。 

在研究 1 中，25 毫克和 50 毫克Quviviq(达利雷生、Daridorexant)与安慰剂相比，在第 1 个月和第 3 个月的多导睡眠图（LPS、WASO）和自我报告的总睡眠时间（sTST）方面均有显著改善（见下表）。 

在研究 2 中，25 毫克Quviviq(达利雷生、Daridorexant)与安慰剂相比，在第 1 个月和第 3 个月对 WASO 和 sTST 有显著改善（见下表）。10 毫克Quviviq(达利雷生、Daridorexant)在第 1 个月或第 3 个月对 LPS、WASO 或 sTST 的改善无统计学意义。

Quviviq(达利雷生、Daridorexant)的疗效在不同年龄、性别、种族和地区的亚组中相似。

表:失眠患者第 1 个月和第 3 个月的睡眠开始时间、睡眠维持时间和主观总睡眠时间与基线相比的主要和次要疗效结果（研究 1）

*多重比较对照后统计学上显著优于安慰剂的剂量(p < 0.05)。

CL =置信限；LPS =持续睡眠的潜伏期；LSM =最小二乘方平均值；PSG =多导睡眠图；SD =标准偏差；sTST =主观总睡眠时间；WASO =睡眠开始后醒来。

表:失眠症患者第 1 个月和第 3 个月的睡眠开始时间、睡眠维持时间和主观总睡眠时间与基线相比的主要和次要疗效结果（研究 2）

*多重比较对照后统计学上显著优于安慰剂的剂量(p < 0.05)。

CL =置信限；LPS =持续睡眠的潜伏期；LSM =最小二乘方平均值；PSG =多导睡眠图；SD =标准偏差；sTST =主观总睡眠时间；WASO =睡眠开始后醒来。

x下图显示了Quviviq(达利雷生、Daridorexant)对 LPS、WASO 和 sTST 的影响，这些影响在第 1 个月出现，并持续到第 3 个月。

图:各周 sTST 与基线相比的变化（研究 1）

2、特殊安全试验

2)对驾驶的影响

一项随机、双盲、安慰剂和活性对照的四向交叉研究评估了Quviviq(达利雷生、Daridorexant)夜间给药对次日早晨驾驶性能的影响，该研究在 30 名健康老年受试者（65-79 岁，中位年龄 70 岁；男性 15 名，女性 15 名）和 30 名健康成年受试者（50-64 岁，中位年龄 58 岁；男性 15 名，女性 15 名）中进行，使用的是用药 9 小时后的驾驶模拟器。驾驶性能的主要衡量指标是侧位标准偏差（SDLP）的变化。测试是在使用Quviviq(达利雷生、Daridorexant)50 毫克和 100 毫克（建议每日最大剂量的两倍）治疗一个晚上（首次用药）和连续四个晚上后进行的。佐匹克隆 7.5 毫克用作活性对比药。对于两种剂量的Quviviq(达利雷生、Daridorexant)，成人或老年受试者在服用第一剂后，第二天早上的驾驶性能会受到显著的影响（与安慰剂相比）。虽然在连续4晚服用任一剂量的Quviviq(达利雷生、Daridorexant)后，对驾驶性能的平均影响没有统计学意义（与安慰剂相比），但一些服用Quviviq(达利雷生、Daridorexant)的受试者的驾驶能力受到了损害。

由于患者对Quviviq(达利雷生、Daridorexant)的敏感性存在个体差异，因此应提醒患者注意第二天早上驾驶可能出现的障碍。 

2)停药

a.戒断症状

在对照疗效和安全性研究中，停用Quviviq(达利雷生、Daridorexant)后，通过泰勒苯二氮卓类药物戒断症状调查表和单盲安慰剂失效期的不良事件报告来评估戒断效应。停药后未观察到戒断症状。

b.停药后疗效消失

在研究 1 和研究 2 中，在Quviviq(达利雷生、Daridorexant)治疗 3 个月后的安慰剂失效期内，对停止Quviviq(达利雷生、Daridorexant)治疗后的疗效损失进行了评估。

在研究 1 中，与治疗期间的最后一次评估结果相比，之前接受过Quviviq(达利雷生、Daridorexant)50 毫克治疗的患者在停止治疗后的下一晚睡眠中，WASO 平均增加 25 分钟，LPS 平均增加 16 分钟，sTST 平均每晚减少 14 分钟。停用Quviviq(达利雷生、Daridorexant)25 毫克后，观察到类似的模式：WASO 平均增加 19 分钟，LPS 平均增加 15 分钟，sTST 平均减少 7 分钟。在研究 2 中，25 毫克剂量也观察到了类似的变化。在这两项研究中，服用安慰剂并在停药期继续服用安慰剂的患者，其 WASO、LPS 或 sTST 变化极小。