1、对照临床试验
研究1 (NCT03545191) 和 研究2 (NCT03575104) 均旨在评估Quviviq对DSM-5®失眠症患者的疗效。1854名患者被随机分配到Quviviq的不同剂量组(50毫克、25毫克、10毫克,其中10毫克为非批准剂量)或安慰剂组。所有患者每天傍晚服用一次药物,持续3个月,之后是7天的安慰剂用完期,并可参加9个月的扩展研究。
研究1 和 研究2 的患者平均年龄分别为55.4岁和56.7岁,均有约40%的患者年龄超过65岁,约6%的患者年龄超过75岁。大部分患者为女性(67.1%和69.0%),且主要为白人(90%和88%)。
这两项研究的主要疗效终点均为持续睡眠潜伏期(LPS)和入睡后觉醒(WASO)从基线到第 1 个月和第 3 个月的变化,由睡眠实验室的多导睡眠图进行客观测量。LPS 是睡眠诱导的测量指标,WASO 是睡眠维持的测量指标。
次要终点是患者报告的总睡眠时间 (sTST),每天早晨在家中使用有效的睡眠日记问卷 (SDQ) 进行评估。
在研究 1 中,25毫克和50毫克Quviviq组在第1个月和第3个月均显著改善了LPS、WASO和患者自我报告的总睡眠时间(sTST)。
在研究 2 中,25毫克Quviviq组在第1个月和第3个月显著改善了WASO和sTST。10毫克Quviviq组在LPS、WASO或sTST上无统计学意义的改善。
Quviviq的疗效在不同年龄、性别、种族和地区的亚组中相似,其疗效具有广泛性和一致性。
表:失眠患者第 1 个月和第 3 个月的睡眠开始时间、睡眠维持时间和主观总睡眠时间与基线相比的主要和次要疗效结果(研究 1)
*多重比较对照后统计学上显著优于安慰剂的剂量(p < 0.05)。
CL =置信限;LPS =持续睡眠的潜伏期;LSM =最小二乘方平均值;PSG =多导睡眠图;SD =标准偏差;sTST =主观总睡眠时间;WASO =睡眠开始后醒来。
表:失眠症患者第 1 个月和第 3 个月的睡眠开始时间、睡眠维持时间和主观总睡眠时间与基线相比的主要和次要疗效结果(研究 2)
*多重比较对照后统计学上显著优于安慰剂的剂量(p < 0.05)。
CL =置信限;LPS =持续睡眠的潜伏期;LSM =最小二乘方平均值;PSG =多导睡眠图;SD =标准偏差;sTST =主观总睡眠时间;WASO =睡眠开始后醒来。
x下图显示了Quviviq(达利雷生、Daridorexant)对 LPS、WASO 和 sTST 的影响,这些影响在第 1 个月出现,并持续到第 3 个月。
图:各周 sTST 与基线相比的变化(研究 1)
2、特殊安全试验
2)对驾驶的影响
一项随机、双盲、安慰剂和活性对照的四向交叉研究评估了Quviviq(达利雷生、Daridorexant)夜间给药对次日早晨驾驶性能的影响,该研究在 30名健康老年受试者(65-79岁)和30名健康成年受试者(50-64岁),各半男女中进行,使用的是用药 9 小时后的驾驶模拟器。驾驶性能的主要衡量指标是侧位标准偏差(SDLP)的变化。测试是在使用Quviviq(达利雷生、Daridorexant)的50毫克和100毫克剂量(后者为建议每日最大剂量的两倍),以及佐匹克隆7.5毫克作为活性对比药。无论是50毫克还是100毫克的Quviviq,在首次给药后,成人和老年受试者的次日早晨驾驶性能均受到显著影响(与安慰剂相比)。即使在推荐剂量下,初次使用后也可能对驾驶能力产生不利影响。虽然连续四晚服用任一剂量的Quviviq后,对驾驶性能的平均影响与安慰剂相比没有统计学意义,但研究指出仍有一些受试者的驾驶能力受到了损害。这表明即使经过几天的连续使用,个体间的药物反应差异仍然显著。
由于患者对Quviviq(达利雷生、Daridorexant)的敏感性存在个体差异,因此应提醒患者注意第二天早上驾驶可能出现的障碍。
2)停药
a.戒断症状
在对照疗效和安全性研究中,停用Quviviq(达利雷生、Daridorexant)后,通过泰勒苯二氮卓类药物戒断症状调查表和单盲安慰剂失效期的不良事件报告来评估戒断效应。停药后未观察到戒断症状。
b.停药后疗效消失
在研究 1 和研究 2 中,在Quviviq(达利雷生、Daridorexant)治疗 3 个月后的安慰剂失效期内,对停止Quviviq(达利雷生、Daridorexant)治疗后的疗效损失进行了评估。
在研究 1 中,与治疗期间的最后一次评估结果相比,之前接受过Quviviq(达利雷生、Daridorexant)50 毫克治疗的患者在停止治疗后的下一晚睡眠中,WASO 平均增加 25 分钟,LPS 平均增加 16 分钟,sTST 平均每晚减少 14 分钟。停用Quviviq(达利雷生、Daridorexant)25 毫克后,观察到类似的模式:WASO 平均增加 19 分钟,LPS 平均增加 15 分钟,sTST 平均减少 7 分钟。在研究 2 中,25 毫克剂量也观察到了类似的变化。在这两项研究中,服用安慰剂并在停药期继续服用安慰剂的患者,其 WASO、LPS 或 sTST 变化极小。
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