达利雷生(Quviviq)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

达利雷生(Quviviq)作为第四代抗失眠药物，达利雷生通过精准调节睡眠-觉醒通路，有效改善入睡困难和睡眠维持问题，且副作用较少，无成瘾性。

1.达利雷生(Quviviq)的适应症

达利雷生(Quviviq)适用于治疗成人失眠症，表现为入睡困难和/或睡眠维持障碍。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

2.达利雷生(Quviviq)的用法用量

2.1推荐剂量

每天的睡前都要在30分钟之内将25-50mg的药物服用完毕(最好能保证服药后至少7个小时再计划起床)，若将其与餐同服或餐后立即服用，也可能会延迟入睡的时间。

2.2与CYP3A4抑制剂/诱导剂联用的剂量调整

‌强效CYP3A4抑制剂‌应避免与达利雷生(Quviviq)联用。

‌中效CYP3A4抑制剂‌建议将达利雷生(Quviviq)剂量调整为每晚不超过25mg。

‌强效或中效CYP3A4诱导剂‌应避免与达利雷生(Quviviq)联用。

2.3肝功能不全患者的剂量调整

‌中度肝功能不全‌(Child-Pugh评分7-9)最大剂量25mg/晚。

‌重度肝功能不全‌(Child-Pugh评分≥10)不推荐使用。

2.4药物过量

关于达利雷生(Quviviq)过量的临床经验有限。经对200毫克(即推荐的最大剂量的4倍的达利雷生Quviviq)的单次口服后对健康的志愿者所作的临床试验观察到其引起了明显的嗜睡、肌无力、类猝倒的症状、睡眠麻痹、注意力明显的障碍、疲劳、头痛、便秘等不良反应。

目前尚未对达利雷生(Quviviq)所致的中毒具备特异的解毒剂和有效的治疗方法。一旦发生过量，应提供对症支持治疗，并在适当情况下立即进行洗胃，同时密切监测患者。但由其与蛋白质的高度结合而使其透析的效果可能大大地降低。

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3.达利雷生(Quviviq)的剂型与规格

‌25mg片剂‌为浅紫色，弧形三角形薄膜衣片，一侧刻有"25"字样，另一侧刻有"i"(Idorsia公司标识)，每片含25mg达利雷生。

‌50mg片剂‌为浅橙色，弧形三角形薄膜衣片，一侧刻有"50"字样，另一侧刻有"i"(Idorsia公司标识)，每片含50mg达利雷生。

4.达利雷生(Quviviq)的禁忌症

(1)发作性睡病患者。

(2)对达利雷生或达利雷生(Quviviq)任何成分有过敏史的患者。已有报道显示可能发生咽部血管性水肿。

5.达利雷生(Quviviq)注意事项

5.1中枢神经系统抑制效应与日间功能损害

长期或过量的按规定的服用达利雷生(Quviviq)也可能会对我们白天的清醒的状态造成一定的不良影响。部分患者在停药后数日内可能持续存在CNS抑制效应。处方医生应告知患者次日嗜睡的潜在风险。

由于达利雷生可能引起嗜睡，患者(尤其是老年人)跌倒风险较高。

5.2抑郁加重/自杀意念

精神障碍患者(包括失眠患者)自杀风险增加。临床报道显示，使用催眠药物治疗的抑郁症患者可能出现抑郁加重及自杀意念和行为。对出现了明显的抑郁症状的患者，其作为催眠药的使用都应尤为谨慎，尤其要对其自杀的风险加以监测并采取相应的保护措施。

5.3睡眠麻痹、入睡/觉醒幻觉及类猝倒症状

接受了达利雷生(Quviviq)的治疗后，患者却可能会经历一系列的不良反应，如睡眠的麻痹般在睡醒或入睡的过程中都难以自主的活动或说出话来等一系列的入睡或觉醒的幻觉(尤其生动且令人不安的感知)。

据已有的报道表明，长期的或急性的促食欲素受体的拮抗作用可能会引起类似轻度的猝倒的症状，如短暂的下肢无力(持续数秒至数分钟)，且多可发生于夜间或白天且往往无明确的诱因(如大笑或惊讶等)。

5.4复杂睡眠行为

使用催眠药物时，可能发生复杂睡眠行为，如梦游、睡眠驾驶或在未完全清醒状态下从事其他活动(如准备食物、打电话、性行为)。当患者出现了复杂的睡眠行为时，我们就应立即对其所用的达利雷生(Quviviq)等的长期睡眠激素的调节药物的用药予以停用。

5.5呼吸功能受损患者

考虑到达利雷生(Quviviq)的特殊的呼吸功能调节作用，对于那些原本就呼吸功能较为脆弱的患者，其处方也应充分地把这一点予以考虑。该药物尚未在轻度或重度COPD患者中进行研究。

5.6共病诊断评估

由于睡眠障碍可能是潜在躯体疾病和/或精神障碍的表现，失眠治疗应在对患者进行仔细评估后方可开始。若失眠症状在7至10天的治疗后仍未缓解，提示可能存在需要评估的原发性精神或躯体疾病。失眠症状加重或新出现的认知/行为异常，可能是未被识别的精神或躯体疾病的表现，在使用达利雷生(Quviviq)等促眠药物过程中可能出现此类情况。

6. 达利雷生(Quviviq)的不良反应

‌中枢神经系统抑制效应与日间功能损害、‌抑郁加重/自杀意念、‌睡眠麻痹、入睡/觉醒幻觉及类猝倒症状、‌复杂睡眠行为‌、‌呼吸功能受损患者。

达利雷生(Quviviq)的上市以来，临床上暴露出了以下不良的反应:

‌(1)精神障碍‌：噩梦或异常梦境。

‌(2)免疫系统疾病‌：超敏反应(包括血管性水肿、皮疹、荨麻疹)。

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7.达利雷生(Quviviq)的药物相互作用

7.1其他药物对达利雷生(Quviviq)的影响

(1)强效或中效CYP3A4抑制剂‌

与强效或中效CYP3A4抑制剂合用会增加达利雷生的暴露量，可能增加达利雷生不良反应风险。

与中效CYP3A4抑制剂合用时，达利雷生推荐剂量为25mg。不建议与强效CYP3A4抑制剂合用。

‌(2)强效和中效CYP3A4诱导剂‌

与强效或中效CYP3A4诱导剂合用会降低达利雷生的暴露量，可能减弱达利雷生疗效。

不建议与强效或中效CYP3A4诱导剂合用。

‌(3)酒精及其他中枢神经系统抑制剂‌

与酒精或其他中枢神经系统抑制剂合用可能导致精神运动功能损害叠加，增加中枢神经系统抑制风险。

但请务必在服用达利雷生之前就尽量避开酒精的摄入，以免产生不良的药物相互作用的不良影响。但与中枢神经系统的抑制剂合用时都应特别慎重，甚至可能要根据实际的治疗效果适当地调整达利雷生和/或中枢神经系统的抑制剂的用量。

7.2达利雷生(Quviviq)对其他药物的影响

(1)‌CYP3A4底物‌

与CYP3A4底物合用会增加CYP3A4底物的暴露量。

治疗窗较窄的CYP3A4底物需谨慎合用。

(2)‌P-gp底物‌

与P-gp底物合用会增加P-gp底物的暴露量。

治疗窗较窄的P-gp底物需谨慎合用。

8.达利雷生(Quviviq)的特殊人群用药

8.1妊娠期‌

目前尚无达利雷生(Quviviq)用于妊娠女性的可用数据来评估药物相关的主要出生缺陷、流产或其他不良母婴结局风险。在动物生殖研究中，基于AUC(曲线下面积)，在器官形成期对妊娠大鼠和妊娠家兔口服达利雷生，剂量分别达最大推荐人剂量(MRHD)50mg的8倍和10倍时，未观察到胎儿毒性或畸形。基于AUC，对妊娠和哺乳期大鼠口服达利雷生，剂量达MRHD的9倍时，未观察到任何母体或发育毒性。

该适应人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险未知。所有妊娠均存在出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，临床确认妊娠的主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

8.2哺乳期

达利雷生以低量存在于人乳中。在一项临床哺乳期研究中，达利雷生在人乳中的检测结果显示，基于假设婴儿体重6kg，平均每日婴儿剂量为0.0016mg/kg，相对婴儿剂量为母亲体重调整剂量的0.22%。目前尚无关于达利雷生对母乳喂养婴儿影响或对泌乳影响的数据。

通过母乳接触达利雷生(Quviviq)的婴儿应监测是否出现过度镇静。需权衡母乳喂养对婴儿发育和健康的益处与母亲对达利雷生(Quviviq)的临床需求，以及达利雷生(Quviviq)或母亲潜在疾病对母乳喂养婴儿的潜在不良影响。

8.3儿科使用

达利雷生(Quviviq)在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

8.4老年使用

65岁及以上患者无需调整剂量。

由于达利雷生(Quviviq)可能增加嗜睡和困倦，患者(尤其是老年人)跌倒风险更高。

8.5肝功能损害

达利雷生(Quviviq)未在严重肝功能损害(Child-Pugh评分≥10)患者中进行研究，不建议用于该人群。

中度的肝功能损害者(Child-Pugh评分7-9的患者)则应将其所用达利雷生(Quviviq)的剂量均减少一半。中度肝功能损害可能使达利雷生系统暴露量达到临床相关程度的增加，可能增加不良反应的发生频率或严重程度。

8.6呼吸功能受损患者

‌阻塞性睡眠呼吸暂停‌：由于研究存在局限性(如研究时间短)，无法排除达利雷生(Quviviq)对OSA的临床显著呼吸影响，包括长期治疗。

9.达利雷生(Quviviq)的储存方法

以20°C至25°C(即68°F至77°F)的较稳定的储存温度下贮存。

10.达利雷生(Quviviq)的临床药理学

10.1作用机制

达利雷生治疗失眠的作用机制推测为通过拮抗食欲素受体实现。食欲素神经肽信号系统在觉醒状态中起重要作用，阻断促觉醒神经肽食欲素A和食欲素B与受体OX1R和OX2R的结合被认为可抑制觉醒驱动。

10.2药效学

达利雷生与食欲素受体OX1R和OX2R结合并抑制其活性(Ki值分别为0.47和0.93nM)。

(1)‌心脏电生理学‌

达利雷生(Quviviq)的临床试验中以推荐的最大剂量4倍(200mg)的剂量对其的QT间期的影响均未见临床上的明显的延长。

(2)‌酒精相互作用‌

单次50mg达利雷生(Quviviq)与血药浓度0.6g/L的酒精联用，会导致精神运动功能损害(姿势稳定性和警觉性)的叠加效应。达利雷生不影响酒精浓度，酒精也不影响达利雷生浓度。

(3)‌西酞普兰相互作用‌

通过对50mg的达利雷生(Quviviq)的与20mg的西酞普兰的联合应用对健康的稳态受试者未能观察到对其精神运动的任何明显的临床影响。

10.3药代动力学

达利雷生血浆暴露量在25-50mg范围内呈剂量比例性，多次给药与单次给药的药代动力学特征相似，无蓄积现象。

(1)‌吸收‌

达利雷生1-2小时达峰(Tmax)，绝对生物利用度为62%。

(2)‌食物影响‌

凭借对高脂高热量的餐食的健康受试者的摄入所致的Tmax的延迟1.3小时、Cmax的降低16%，但对总的暴露量(AUC)均无明显的影响。

(3)‌分布‌

表观分布容积31L，血浆蛋白结合率99.7%，血/浆比0.64。

(4)‌消除‌

终末半衰期约8小时。

(5)代谢

达利雷生经广泛代谢，主要经CYP3A4代谢(89%)，其他CYP酶对代谢清除的贡献均小于3%。

(6)排泄

达利雷生的主要排泄途径为粪便(约57%)，其次为尿液(约28%)，均以代谢物形式排出。粪便和尿液中仅发现微量原形药物。

11.达利雷生(Quviviq)的非临床毒理学

11.1致癌性、致突变性及生殖毒性

(1)‌致癌性‌

达利雷生在大鼠2年口服给药试验中(15、50、150mg/kg/天)，未增加肿瘤发生率。最高剂量150mg/kg/天(基于AUC计算，约为50mg人用最大推荐剂量[MRHD]的4倍)。在Tg.rasH2小鼠26周试验中(雄性100、300、1000mg/kg/天；雌性100、200、1000mg/kg/天)，也未增加肿瘤发生率。

(2)‌致突变性‌

达利雷生在以下试验中未显示致突变性：

细菌回复突变试验(Ames试验)；

人淋巴细胞体外哺乳动物染色体畸变试验；

大鼠体内微核试验(无致断裂性)。

(3)‌生殖毒性‌

‌雌性大鼠‌：

在交配前至妊娠第6天口服给药(30、100、300mg/kg/天，基于AUC分别约为MRHD的0.5、3、9倍)，300mg/kg/天剂量组着床前丢失增加且着床位点减少，但不影响交配或生育力。雌性生育力的无可见不良反应水平(NOAEL)为100mg/kg/天(约为MRHD的3倍)。

‌雄性大鼠‌：

在交配前及交配期间口服给药(50、150、450mg/kg/天，基于AUC分别约为MRHD的1、3、7倍)，未影响生育力。

11.2动物毒理学/药理学

犬每日口服达利雷生≥30mg/kg/天时，在阳性刺激下出现猝倒样行为特征。猝倒的无可见效应水平(NOEL)为20mg/kg/天(基于Cmax和AUC计算，约为MRHD的3倍)。