伏立康唑

1、使用说明

伏立康唑片剂或口服混悬液应在餐前或餐后至少一小时给药。 

注射用伏立康唑I.V. 需先稀释至10毫克/毫升，然后稀释至 5 毫克/毫升或更低浓度，再以输液方式给药，输液时间为1至3小时，最大输液量为每小时3毫克/千克。

稀释后的伏立康唑仅可在1至3小时内通过静脉注射给药。请勿以静脉注射的方式给药。

2、伏立康唑I.V.与其他肠外药物产品一起使用

1)血液制品和浓缩电解质

伏立康唑I.V. 不得与任何血液制品或短期浓缩电解质输注同时输注，即使这两种输注是在不同的静脉管路（或插管）中进行。在开始伏立康唑治疗前和治疗期间，应纠正电解质紊乱，如低钾血症、低镁血症和低钙血症。

2)含有(非浓缩)电解质的静脉注射溶液

注射用伏立康唑I.V .可与含有(非浓缩)电解质的其他静脉注射液同时输注，但必须通过单独的管路输注。

3)全胃肠外营养(TPN)

注射用伏立康唑I.V .可与全胃肠外营养同时输注，但必须在单独管路中输注。如果通过多腔导管输注，则需要使用与伏立康唑I.V .所用端口不同的端口进行TPN给药。

3、成人推荐给药方案

1)由镰刀菌属和杏孢子菌引起的侵袭性曲霉病和严重真菌感染

治疗必须在第 1 天以指定的静脉注射伏立康唑负荷剂量方案开始，然后按照建议的维持剂量 (RMD) 方案进行。静脉治疗应持续至少 7 天。一旦患者的临床症状有所改善并能耐受口服药物，即可使用伏立康唑的口服片剂或口服混悬剂。推荐口服维持剂量为 200 毫克，可达到与静脉注射 3 毫克/千克相似的伏立康唑暴露量；口服剂量为 300 毫克，可达到与静脉注射 4 毫克/千克相似的暴露量。

2)非中性卫生患者的念珠菌血症和其他深层组织念珠菌感染

患者应在症状缓解后或最后一次培养呈阳性后（以时间较长者为准）接受至少 14 天的治疗。 

3)食道念珠菌病

患者应接受至少 14 天的治疗，并在症状缓解后接受至少 7 天的治疗。

表:推荐给药方案(成人)

a 伏立康唑与苯妥英或依非韦伦合用时，增加剂量；肝功能受损患者减少剂量。

b 在健康志愿者研究中，每12小时口服 200 毫克的暴露量（AUCτ）与每 12 小时静脉注射3毫克/千克的暴露量相似；每12小时口服300毫克的暴露量（AUCτ）与每12小时静脉注射4毫克/千克的暴露量相似。

c 体重低于 40 千克的成人患者应服用一半的口服维持剂量。

d 在一项有关 IA 的临床研究中，静脉注射伏立康唑治疗的中位持续时间为10天（范围为 2 至 85 天）。口服伏立康唑治疗的中位持续时间为 76 天（2 至 232 天不等）。

e 在临床试验中，念珠菌血症患者接受每 12 小时 3 毫克/千克的静脉注射作为主要疗法，而其他深部组织念珠菌感染患者接受每 12 小时 4 毫克/千克的静脉注射作为挽救疗法。适当的剂量应根据感染的严重程度和性质而定。

f 未对心血管疾病患者进行评估。

4)调整成人用药方案的方法

如果患者反应不足，可将口服维持剂量从每12小时200毫克(类似于每12小时静脉注射3毫克/千克)增加至每12小时300毫克(类似于每12小时静脉注射4毫克/千克)。对于体重小于40千克的成人患者，口服维持剂量可从每12小时100毫克增加至每12小时150毫克。如果患者无法耐受每12小时口服300毫克，则将口服维持剂量减少50毫克，直至每12小时至少200毫克(或体重低于40千克的成人患者每12小时减少至100毫克)。

如果患者无法耐受每12小时静脉注射4毫克/千克的剂量，则每12小时将静脉维持剂量降至3毫克/千克。

4、儿童推荐给药方案

下表显示了2至12岁及12至14岁体重低于50千克的儿童患者的推荐给药方案。对于体重大于或等于50千克的12至14岁儿童患者以及15岁及以上的儿童患者(无论体重如何)，请按成人给药方案服用。

表:体重小于50千克^的2至12岁及12至14岁儿童患者的推荐给药方案

^ 根据对112名2岁至12岁以下免疫力低下的儿科患者和26名12 岁至 17 岁以下免疫力低下的儿科患者进行的群体药代动力学分析。

* 在 3 期临床试验中，IA 患者接受了至少 6 周、最长 12 周的静脉注射治疗。患者至少在治疗的前 7 天接受静脉注射治疗，然后可转为口服伏立康唑治疗。

† 针对原发性或抢救性侵袭性念珠菌病和念珠菌血症（ICC）或EC的研究治疗包括静脉注射伏立康唑，根据符合转换标准的受试者情况，静脉注射治疗至少5天后可选择转为口服治疗。对于原发性或挽救性 ICC 受试者，伏立康唑在最后一次培养阳性后至少治疗14天。最多允许治疗42天。原发性或抢救性心肌梗死患者在临床症状和体征消失后接受至少 7 天的治疗。最多允许治疗 42 天。

采用静脉输液疗法开始治疗。只有在临床症状明显改善后才考虑口服治疗。 

请注意，8毫克/千克静脉注射剂量的伏立康唑暴露量约为 9 毫克/千克口服剂量的 2 倍。

儿童口服剂量建议基于伏立康唑作为口服混悬剂散剂给药的研究。尚未在儿科人群中研究伏立康唑口服混悬散剂与伏立康唑片剂的生物等效性。

口服生物利用度可能受限于2至12岁吸收不良且按年龄计算体重很低的儿童患者。在这种情况下，建议静脉注射伏立康唑。

调整儿科患者给药方案的方法:

a.2至12岁及12至14岁体重低于50千克的儿童患者

如果患者反应不充分，但能够耐受初始静脉维持剂量，则维持剂量可按1毫克/千克的步长增加。如果患者反应不充分，但能够耐受口服维持剂量，剂量可按 1 毫克/千克或 50 毫克为单位递增，每 12 小时最多增加 350 毫克。如果患者无法耐受最初的静脉维持剂量，可按 1 毫克/千克的剂量递减。如果患者无法耐受口服维持剂量，则以1毫克/千克或50毫克为单位减少剂量。

b.12至14岁体重大于或等于50千克的儿童患者以及15岁及以上的儿童患者，不分体重:

使用为成人推荐的最佳剂量滴定方法。

5、肝功能损害患者的剂量调整

1)成年人

对于轻度至中度肝功能损害（Child-Pugh 分级 A 级和 B 级）的成年患者，应减少伏立康唑的维持剂量。目前尚无对比数据用于调整重度肝功能损害（Child-Pugh 分级 C 级）患者的剂量建议。

治疗持续时间应根据患者潜在疾病的严重程度、免疫抑制恢复情况和临床反应而定。

基线肝功能检查(ALT、AST)最高为正常上限(ULN)5倍的成年患者纳入临床方案。对于出现这种程度肝功能异常的成人患者，无需调整剂量，但建议继续监测肝功能检查，以确定是否有进一步升高。

建议使用推荐的伏立康唑负荷剂量方案，但对于患有轻中度肝硬化(Child-Pugh A类和B类)的成人患者，应将维持剂量减半。

尚未在患有严重肝硬化(Child-Pugh C类)的成人患者或患有慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎疾病的患者中研究伏立康唑。伏立康唑与肝功能试验升高和肝损害的临床体征(如黄疸)有关。如果获益大于潜在风险，伏立康唑应仅用于严重肝功能损害患者。必须仔细监测肝功能损害患者的药物毒性。

2)小儿患者

尚未确定肝功能损害儿童患者伏立康唑的剂量调整。

6、肾功能损害患者的剂量调整

1)成年患者

肾功能损害对伏立康唑口服给药的药代动力学没有显著影响。因此，轻度至重度肾功能损害患者无需调整口服给药。

在接受伏立康唑静脉输注的中度或重度肾功能损害(肌酐清除率< 50 毫升/分钟)患者中，会发生静脉赋形剂SBECD的蓄积。这些患者应口服伏立康唑，除非患者的获益/风险评估证明静脉注射伏立康唑是合理的。应密切监测这些患者的血清肌酸酐水平，如果出现升高，应考虑改为伏立康唑口服治疗。

伏立康唑和静脉给药载体SBECD可透析。4小时血液透析并不能清除足量的伏立康唑以保证剂量调整。

2)小儿患者

尚未确定肾功能损害儿童患者伏立康唑的剂量调整。

7、与苯妥英钠或依法韦仑联合用药时的剂量调整

当与苯妥英钠或依法韦仑联合用药时，应增加伏立康唑的维持剂量。使用滴定剂量的最佳方法。

8、注射用伏立康唑的制备及静脉给药

1)重构

将粉末与 19 毫升注射用水复配，可获得 20 毫升含 10 毫克/毫升伏立康唑的透明浓缩液。建议使用标准的 20毫升（非自动）注射器，以确保准确分配注射用水量（19.0毫升）。如果真空不能将稀释剂吸入小瓶，则丢弃小瓶。摇动小瓶，直至所有粉末溶解。

2)稀释

伏立康唑必须以 5 毫克/毫升或更低的浓度在 1 至 3 小时内输注。因此，所需的 10 毫克/毫升伏立康唑浓缩液应按以下方法进一步稀释（适当的稀释剂如下所列）：

a..根据患者体重计算所需10毫克/毫升伏立康唑浓缩液的用量。

b.为了能够加入所需量的伏立康唑浓缩液，应从待用输液袋或输液瓶中抽出并丢弃至少等量的稀释液。输液袋或输液瓶中剩余的稀释液体积应确保在添加10毫克/毫升伏立康唑浓缩液时，最终浓度不低于0.5毫克/毫升，也不高于 5毫克/毫升。

c.使用大小合适的注射器和无菌技术，从适当数量的小瓶中抽取所需体积的伏立康唑浓缩液，然后加入输液袋或输液瓶中。丢弃部分使用过的小瓶。

最终的伏立康唑溶液必须以每小时3毫克/千克的最高速度输注1到3小时。

表:10毫克/毫升伏立康唑浓缩液所需体积

注射用伏立康唑I.V .是一种单剂量、未消毒的无菌冻干制剂。因此，从微生物学角度来看，一旦重新配制，应立即使用本产品。如果未立即使用，使用前的使用中储存时间和条件由用户负责，在2°C至8°C下储存时间不应超过24小时。本药品仅供一次性使用，任何未使用的溶液均应丢弃。应仅使用无颗粒的透明溶液。

可使用以下物质稀释重构溶液:

0.9%氯化钠USP乳酸林格氏液USP

5%葡萄糖和乳酸林格氏液USP

5%葡萄糖和0.45%氯化钠USP 5%葡萄糖USP

5%葡萄糖和20 mEq氯化钾USP 0.45%氯化钠USP

5%葡萄糖和0.9%氯化钠USP

伏立康唑I.V .与上述稀释剂之外的稀释剂的相容性尚不清楚。

在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查肠胃外药物产品是否存在颗粒物质和变色。

3)不相容

伏立康唑I.V .不得用4.2%碳酸氢钠输注液稀释。在室温下储存24小时后，该稀释剂的弱碱性导致伏立康唑轻微降解。尽管建议在重构后冷藏储存，但不建议将使用此稀释剂作为预防措施。与其他浓度的相容性未知。

9、伏立康唑口服混悬液的制备与给药

1)重构

轻拍瓶子以释放粉末。向瓶中加入46毫升水。用力摇晃已关闭的瓶子约1分钟。拆下儿童保护盖，并将瓶适配器推入瓶颈。更换盖子。在瓶标签上写下复水悬浮液的有效期(复水悬浮液在受控室温15°C至30°C下的保质期为14天)。

2)使用说明

每次使用前，摇晃已关闭的复水悬浮液瓶约10秒钟。重构口服混悬液应仅使用每包随附的口服分配器给药。

3)不相容

伏立康唑口服混悬液和40毫克/毫升的重组口服混悬液不得与任何其他药物或额外的调味剂混合。混悬液不得用水或其他载体进一步稀释。