克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）最初是作为MET抑制剂开发的，随后检测出其对间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1有相当的抑制活性。克唑替尼在世界范围内被批准用于治疗ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）。 研究人员在晚期ALK重排NSCLC患者中进行了回顾性分析，目的是在亚洲人群中探讨克唑替尼如何影响脑转移的控制和真实整体预后。 患者的基线特征 患者的基线人口统计学和临床特征总结在上表中。这项回顾性研究共有34名患者，其中30名（88.2％）患者在诊断时为IV期，20名（58.8％）在开始克唑替尼治疗时存在基线脑转移。患者相对年轻（中位年龄51.5岁;范围24-84岁），24名（70.6％）患者年龄小于60岁，其中大多数（67.6％）为非吸烟者。 所有患者均确定ALK重排（19名通过FISH，13名通过Ventana IHC，其他患者通过RT-PCR检测确认）。所有患者中，有21名EGFR突变阴性，其他患者的EGFR突变状态未知。出现脑转移时，患者的ECOG体力状态（PS）评分为：0（35.3％的患者），1（61.8％的患者），2（2.9％的患者）。在脑转移后，12名患者接受了针对脑转移的局部治疗（切除或放疗）。共有27名患者（79.4％）发生颅外转移，其中包括：12名骨转移，9名肺内转移，8名肺淋巴结转移，7名胸膜转移，4名肝转移，2名纵隔淋巴结转移。 克唑替尼治疗，随访和疾病控制 分别有9名（26.5％），16名（47.1％）和9名（26.5％）患者接受克唑替尼作为一线，二线和三线治疗。25名患者在一线接受化疗，其中15名（60.0％）接受培美曲塞治疗，2名（8.0％）使用吉西他滨治疗，8名（32.0％）接受紫杉醇治疗。中位随访时间为16.1个月。 所有患者的客观反应率（ORR）为29.4％，脑转移患者的脑病灶ORR为15.0％。从晚期NSCLC诊断开始计算，中位系统无进展生存期（PFS）为17.7个月（95％CI，15.2-20.3）。 对于克唑替尼治疗前后发生脑转移的患者，全身PFS存在显著差异（21.2个月对13.9个月，p=0.003）。克唑替尼治疗前脑转移患者的中位颅内PFS为20.7个月（95％CI，17.8-23.6）。对于克唑替尼治疗后脑转移患者，自晚期NSCLC诊断至脑转移的中位时间为13.4个月（95％CI，5.9-20.9）。 从晚期NSCLC诊断开始计算，中位总生存期（OS）为32.5个月，10名患者死亡（29.4％）。1年和2年总生存率分别为97.1％和71.1％。有或没有颅外转移的患者之间中位OS没有显著差异（32.5个月对未达到，p=0.431）。脑转移后的中位OS未达到，1年和2年总生存率分别为76.2％和64.9％。 与克唑替尼治疗期间发生脑转移的患者相比，脑转移后开始接受克唑替尼治疗的患者，脑转移后的OS明显更长（中位OS，未达到对10.3个月，p=0.001）。对于克唑替尼治疗前后发生脑转移的患者，无论是否接受局部治疗，脑转移后OS均有显著差异（p分别为0.042和0.03）。 在所有接受一线化疗的患者中，克唑替尼治疗前有脑转移患者的脑转移后OS，明显长于克唑替尼治疗后发生脑转移的患者（p=0.023）。然而，在接受克唑替尼作为一线治疗的患者中，与克唑替尼治疗前基线没有脑转移的患者相比，有脑转移的患者脑转移后的OS没有优势（p=0.089）。 在克唑替尼给药期间发生脑转移的患者中，尽管在截止日期结果不显著，但与一线接受克唑替尼治疗的患者相比，一线接受化疗的患者中从晚期NSCLC诊断开始计算，至脑转移时间更长（中位至脑转移时间，17.1个月对10.5个月，p=0.072）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）最初是作为MET抑制剂开发的，随后检测出其对间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1有相当的抑制活性。克唑替尼在世界范围内被批准用于治疗ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）。也有报道间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和炎性肌纤维母细胞瘤对克唑替尼的反应，两者ALK重排的发生率都较高高，尤其是在儿科患者中。 对于成人，推荐的克唑替尼口服剂量为250mg每日两次，相当于约140mg/m 2。已经研究了克唑替尼在成人中的药代动力学。一项1/2期试验，在患有实体瘤的儿童中，口服给予每日两次克唑替尼。研究的剂量水平为100、130、165、215、280和365mg/m 2，最大耐受剂量（MTD）为280mg/m 2，比成人推荐剂量高两倍。在先前报道的1/2期试验结果中，简要总结了18名接受280 mg/m2儿童的稳态药代动力学参数。本报告更详细地描述了参与1/2期试验儿童中的克唑替尼药代动力学，包括在6个剂量水平下治疗的64名受试者。先前报道的18名患者包括在该队列中。 受试者 75名受试者在克唑替尼第一次服用之后（n=15）或晨起服药前后稳态下（n=60）抽取药代动力学血液样本。 稳态下11名受试者的数据无法评估，因为没有在适当的时间抽取样本（n=6），遗漏样本（n=2），因先前的毒性克唑替尼剂量已经减少（n=1），服药后吐出（n=1），或者前一晚没有服药（n=1）。有可评估数据的64名受试者的特征列于上表。 首剂药代动力学 上图显示了在四个剂量水平下第一次服药后受试者的平均血浆克唑替尼浓度-时间曲线。下图显示了剂量与AUC0-tlast的关系。 在两倍剂量范围（100-215mg/m 2）内，没有观察到AUC 0-tlast与剂量成比例增加。这可能反映了显著受试者间差异（AUC0-tlast变异系数，标准化至每平方米的给药剂量为105％）及患者总数较少和130 mg/m2/剂量异常值的影响。 四个剂量水平的平均聚积指数（R）为4.9，并且从平均R估计的克唑替尼T 1/2为36小时。 稳态药代动力学 在稳态下12小时给药间隔的克唑替尼血浆浓度-时间曲线（剂量水平范围为165至365 mg/m2）如上图所示。在稳态下，AUC0-τ增加在较窄剂量范围（215至365mg/m 2）内与剂量成比例。在稳态下，差异性（对于AUC0-τ的变异系数，标准化至每平方米的给药剂量为30％）低于第一次给药后。儿童口服给药后克唑替尼的平均（±SD）CL/F为731±241mL/min/m2。在280mg/m 2剂量水平（n=36）下，稳态峰值血浆浓度（Cmaxss）与C12hss的比率为1.6±0.5，这反映了稳态下血浆克唑替尼浓度的受试者内变化。 多元回归分析评估年龄、性别和药物制剂对49名受试者稳态下AUC0-τ标准化至每平方米给药剂量的影响，结果表明，这些特征未影响AUC0-τ的差异性（p=0.40）。下图显示了标准化AUC0-τ与年龄，性别和药物制剂之间的关系。 尽管研究设计和采样时间存在差异，但儿童中克唑替尼的药代动力学与成人相似。在健康志愿者中单次固定250mg给药后，克唑替尼在成人中的CL/F为850mL/min/m2，NSCLC成人稳态下为600mL/min/m2。与儿童稳态下平均CL/F 730 mL/min/m2相当。根据剂量差异进行调整后，NSCLC成人和儿童的Cmaxss也没有显著差异。 总之，儿童口服克唑替尼的药代动力学与成人相似。克唑替尼单药和与化疗联合用于神经母细胞瘤、其他实体瘤和ALCL儿科患者的临床试验正在进行中。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，2007年首次发现了间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排，研究显示约有4％的NSCLC患者存在ALK基因重排。 克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）最初是作为MET抑制剂开发的，随后检测出其对间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1有相当的抑制活性，在晚期ALK肺癌的一线全身治疗中表现出优于化疗的疗效，中位无进展生存期（PFS）为10.9个月，并且在某些情况下即使疾病进展后继续使用克唑替尼也可获得进一步的益处，许多患者长时间接受这种药物治疗。定期进行CT扫描以监测疾病反应时也发现了克唑替尼相关的毒性。据报道，复杂肾囊肿是临床试验中克唑替尼治疗的罕见并发症，发病率为4％-22％。 无论克唑替尼治疗是否停止，克唑替尼治疗期间出现的复杂肾囊肿均无需干预即可消退。研究人员对在我中心接受克唑替尼治疗的肺癌患者肾脏病变的发生率和演化模式进行了回顾性分析。 在4年内共35名NSCLC患者在我中心接受了克唑替尼治疗。其中9名患者被排除出研究。在剩余的26名患者中，10名（38％）在数据收集截止时仍在接受克唑替尼治疗，只有一名患者因复杂肾囊肿形成而停止治疗。患者特征列于上表。 根据研究标准，基线或研究期间11名（42％）患者没有囊肿[8名患者根本没有囊肿；3名患者囊肿直径小于4mm]。26名患者中，4名患者（15％）的基线囊肿在克唑替尼治疗期间保持稳定。其中1名患者基线时存在复杂肾囊肿。根据研究标准，其余11名（42％）有28处肾脏病变发生了显著肾囊肿变化。 放射学显著的肾囊肿变化 11名肾脏病变发生显著变化的患者中，有8名存在多于1处病变，其中1名患者存在5处病变。28处囊肿的大小变化在患者间和患者内差别很大。 基线时的20处囊肿随后出现显著变化；在研究期间，4名患者新发8处肾囊肿。 肾囊肿大小变化 根据我们的定义，患者28处病变中的19处肾囊肿显著增大。在克唑替尼治疗178天（中位数，160至1342）后，这些病变达到中位最大尺寸23 mm（范围9-67 mm）。 囊肿大小相对于基线的中位最大增加值为10mm（范围4-52mm），相当于中位百分比增加63％（范围40至347）。对于19处肾囊肿，95％（18/19）增大超过50％。中位增长率为18mm/年。 肾囊肿最常见的演化模式是从基线增大后自发消退（17/28处病变）：部分消退（13/17处病变）或完全消退（4/17处病变），伴有轻度皮质瘢痕残留。4名患者出现新的囊肿；这些患者中有3名先前存在病变，当新病变出现时原有病变正在增大。新发囊肿出现并且显示出显著变化，所有11名发生明显肾囊肿变化的患者在基线时至少有1处肾囊肿。 肾囊肿次常见的演化模式为：囊肿稳定（5名患者中的7处病变），基线存在的囊肿之后消退（2名患者中的2处病变；1处病变部分消退，另一处完全消退）以及囊肿不断增大。 肾囊肿进展与疾病反应/肾功能的相关性 在11名出现明显肾囊肿变化的患者中，2名疾病进展，9名在最大囊性变化时持续反应（2名完全反应，7名部分反应）。 囊肿进展与肾功能损害之间没有明显的关联。在开始克唑替尼治疗时中位（范围）血清肌酐为78（57至92）μmol/L，在最大囊性变化时为79（61至106）μmol/L。在最大囊性变化时对5名患者进行尿液分析，所有结果均正常。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种比较常见的癌症，预后极差。分子靶向治疗药物可改善临床结果。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）已被批准用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。克唑替尼最初是作为MET抑制剂开发的，随后检测出其对间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1有相当的抑制活性。 之前的III期试验显示，视觉障碍和胃肠道症状（例如，恶心、呕吐和腹泻）是常见的不良事件，但没有报告食管炎病例。此后，六篇英文病例报告出版，描述了疑似继发于克唑替尼治疗的食管炎不良事件。在这些报告中，食管炎出现于克唑替尼治疗开始或重新开始后两天至三个月内。本文报告一名妇女在开始使用克唑替尼十个月后出现急性吞咽痛和重度糜烂性食管炎。 病例报告 一名45岁的女性，非吸烟者，因重度吞咽困难一天入院。既往病史：IV期ALK阳性的NSCLC，转移至胸膜和局部淋巴结；左乳原位导管癌，患者选择监测，未进行乳房肿瘤切除术；肠易激综合征。 在入院前，她口服克唑替尼250mg每天两次，持续10个月。唯一的合并用药是对乙酰氨基酚每日一次口服500mg，没有服用任何非甾体类抗炎药（NSAID）。患者否认服用任何非处方药或补充剂。近期用药没有变化。三个月前，她接受了原发性肺肿物的姑息性放疗。 患者表示，上个月因斋月从日出到日落禁食。因此，她的用药习惯已经改变。为确保不破戒进食，患者睡前服用晚间剂量的克唑替尼比较晚（21:00而不是19:00），早晨服用的比较早（03:30而不是07:00），服用后继续休息。因此，患者在服用克唑替尼后立即平卧。 在改变药物服用方式14天后，患者因吞咽痛和24小时无法经口进食到急诊室就诊。血液检查，心电图和胸部X光检查均不显著。患者入院接受进一步检查。入院后，胸部和腹部的CT扫描显示食管远端增厚。 次日进行食管胃十二指肠镜检查，显示位于食管中段15 cm处和胃食管连接处40 cm处溃疡性食管炎。内镜检查的结果与药物性食管炎最为一致。该检查发现非典型CMV、HSV或念珠菌感染。 考虑到患者的临床症状和内镜检查结果的严重程度，我们与患者的肿瘤内科医生联系并决定暂时停用克唑替尼，并开始口服泮托拉唑40 mg每天两次，口服硫糖铝1 g每天两次。在停用克唑替尼3天后，吞咽困难得到改善，患者在入院4天后出院，能够正常饮食。 在与患者的肿瘤内科医生讨论后，停用克唑替尼；因为尽管患者接受治疗，但CT扫描显示肿瘤进展。后患者转为接受色瑞替尼二线治疗。治疗8周后停用泮托拉唑和硫糖铝，并且在6个月的随访中食管症状没有出现复发。 这是第7例与克唑替尼治疗相关的食管炎病例，也是第一例在开始或重新开始克唑替尼治疗后第3个月发生的病例。不同的是，在本文病例中，患者对克唑替尼治疗耐受约9个月。引起重度食管炎的因素是药物治疗习惯变化。具体而言，患者改变了她服药的时间，以确保在斋月期间在日出日落间禁食。这种变化导致患者在服用克唑替尼后立即平卧。没有反流、消化不良或其他病史，她的表现与药物性食管炎最为一致。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌、C-ROS原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）重排阳性晚期非小细胞肺癌的靶向治疗药物。 临床试验显示，克唑替尼对肺癌有明显的治疗效果。但由于多种原因导致的耐药问题限制了克唑替尼的应用。 服用克唑替尼赛可瑞多久会耐药？根据临床实验证明，克唑替尼的有效期是8-10个月，但是也有一些患者在服药好几年才产生耐药性，一线靶向药物克唑替尼其无恶化存活中位数为10.9个月。 临床试验证实，克唑替尼在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。更多克唑替尼的药物信息，可以咨询医伴旅。

克唑替尼（赛可瑞、Xalkori、Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂。 克唑替尼对胃肠道的有哪些影响？ 克唑替尼对胃肠道的影响包括恶心、腹泻、呕吐和便秘等。恶心和呕吐的中位发生时间为 2 至 3 天。大多数事件都为轻度至中度，且在治疗 3 至 4 周后发生频率下降。腹泻和便秘的严重程度主要为轻度至中度。 克唑替尼被认为可以用作ALK基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗用药。了解更多克唑替尼的药物信息，患者可以咨询医伴旅。

克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori)获批 用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人），蛋白激酶（ROS1）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人）的靶向药。 克唑替尼常见的副作用有哪些？ 克唑替尼的耐受性较好，副作用大多为1-2级，主要包括消化系统副作用，心血管系统副作用、视觉障碍、水肿、疲劳等。 其中肝酶异常是克唑替尼的常见副作用，大多数病人出现肝酶升高的副作用是在用药治疗2个月内，转氨酶升高通常是可逆的，因此在用药期间，定期监测肝酶很重要，尤其在最初用药2个月内。

克唑替尼（赛可瑞、Xalkori、Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂，适应于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 克唑替尼可以用作ALK基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗用药。有患者咨询如果存在肝损害可以服用克唑替尼吗？ 医伴旅小编搜寻了一些资料，资料显示，目前尚未对肝损害的患者使用克唑替尼的情况进行研究。由于克唑替尼主要在肝脏代谢，肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。因此，肝损害的患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。 更多克唑替尼的服用注意事项及不良反应，患者可以咨询医伴旅。

病例报告 一名41岁的非裔男性，无吸烟史，被诊断为IV期非小细胞肺癌（NSCLC，腺癌），右肺结节；同侧胸腔积液；纵隔、颈部和腹膜后淋巴结广泛受累。诊断时脑磁共振成像的结果转移阴性。积液细胞学样本下一代测序显示cis L858R和K860I EGFR突变。 患者开始接受厄洛替尼（每日一次150mg）治疗，对治疗有部分反应。接受厄洛替尼治疗20个月后，对复发性积液的分析显示L858R和K860I突变及获得性T790M突变。患者参加1/2期临床试验，接受第三代EGFR抑制剂rociletinib（500 mg）治疗，表现出对治疗的部分反应约5个月，后中枢神经系统（CNS）进展。中枢神经系统疾病接受立体定向放射治疗，患者继续接受研究治疗。治疗13个月后，发生腹膜进展。停用Rociletinib并开始使用卡铂和培美曲塞治疗，而后接受培美曲塞维持治疗。 治疗7个月后，最佳反应为疾病稳定，患者血清癌胚抗原（CEA）水平上升，并且观察到新的CNS病变。他再次接受了立体定向放射治疗，厄洛替尼（每日一次150mg）+培美曲塞治疗一个周期后，正电子发射断层扫描/计算机断层扫描显示，纵隔淋巴结和腹膜再次进展。虽然当时没有再次进行分子检测，但鉴于之前T790M阳性，患者从厄洛替尼转而接受另一种第三代EGFR抑制剂奥希替尼（每日80mg）治疗。在治疗的前2个月，患者的CEA水平从553.3 ng/mL（正常范围0-3 ng/mL）降至257.0 ng/mL，先前所有正电子发射断层扫描阳性病变吸收均降低。然而，在治疗约6个月后，患者因腹痛和腹胀而住院。影像学检查显示腹膜炎伴腹膜增厚，CEA水平显著升高至452.8 ng/mL。 大网膜活检显示L858R和K860I基线EGFR突变，下一代测序未检测到T790M，FISH检测出中等水平MET扩增，平均MET细胞比率为29.98，MET-CEP7比例为3.67。患者开始接受奥希替尼（每日一次80mg）+MET抑制剂克唑替尼（200mg，每日两次）治疗。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种口服多激酶抑制剂。 联合治疗使患者症状快速改善，没有报告副作用。在开始治疗后3周内，患者的CEA水平显著下降。治疗2个月和4个月后影像学检查显示腹水和腹膜增厚几乎完全消退。尽管影像学检查结果改善，治疗4个月后，患者的CEA水平从最低点50ng/mL增加至173ng/mL，一周后升至230 ng/mL。因CEA水平的升高，将克唑替尼剂量逐渐增加至250mg每日两次；2个月内患者的CEA水平降低至183ng/mL，后进一步降至164 ng/mL。全剂量克唑替尼+奥希替尼治疗与2个月后2级间歇性疲劳缓慢发展相关，耐受性没有其他变化。6个月时影像学检查显示病情稳定。联合治疗3个月和6个月后脑磁共振成像扫描结果持续稳定。 Scheffler等最近报告一例EGFR-突变NSCLC病例，其在初始EGFR TKI治疗后在一些病变中出现获得性MET扩增，对厄洛替尼+克唑替尼组合有反应，同时其他部位进展，后在进一步分析中显示携带T790M。患者转为接受第三代EGFR抑制剂单药治疗，结果仅T790M病灶有反应，之前显示为MET扩增的部位进展。随着第三代EGFR抑制剂以及克唑替尼等MET抑制剂的出现，现在可以在常规实践中对T790M和MET进行双重抑制。 对于本文这一病例，抑制T790M后耐药后MET扩增成为主要作用机制，用奥希替尼（每日一次80mg）+MET抑制剂克唑替尼（200mg，每日两次）组合有效靶向该突变。值得注意的是，较高剂量的克唑替尼可能与更有效地抑制MET阳性疾病有关，因为接受200 mg克唑替尼治疗4个月后剂量递增至250 mg逆转了CEA水平升高的趋势。其他对奥希替尼等第三代EGFR抑制剂耐药的机制包括EGFR C797S突变，BRAF V600E突变，erb-b2受体酪氨酸激酶2基因（HER2）扩增和小细胞转换等。奥希替尼+克唑替尼治疗或甚至预防EGFR突变NSCLC中多种获得性耐药机制的潜力应进一步研究。正在进行相关前瞻性临床试验。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

Bim，即Bcl-2（B淋巴细胞瘤-2）样蛋白11，可激活细胞中的程序性细胞死亡（也被称为凋亡通路）。在12.8%的亚洲人中可检测到Bim缺失，但在白人中极少观察到。在棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）-ALK阳性的肺癌中，ALK抑制剂治疗诱导细胞凋亡需要Bim上调。之前的几项研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，Bim缺失多态性与EGFR-TKI治疗后无进展生存期（PFS）较短有关。此外，Ng等人发现，Bim缺失多态性在EGFR-TKI治疗原发性耐药中起关键作用。 本研究的目的是，探讨中国ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者中Bim缺失多态性的临床特征及其与克唑替尼的关系。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，已被美国FDA批准用于ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。 ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者检测Bim缺失 这项回顾性研究分析了69名接受克唑替尼治疗的NSCLC基因重排患者的Bim缺失多态性，包括55名ALK阳性患者和14名ROS1阳性患者。上表列出了所有患者的基本特征。 患者的中位年龄为51岁；33名患者为男性，36名为女性。大多数患者为非吸烟者（78.3％），ECOG PS评分为0-1（81.2％），IV期（89.9％），腺癌（94.2％），曾接受0~1种治疗（75.4％）。在使用克唑替尼治疗的69名患者中，2名患者达到完全反应，51名患者达到部分反应，10名患者病情稳定，6名患者疾病进。此外，69名患者中有9名（13.0％）被发现存在Bim缺失多态性。 Bim缺失多态性分布 所有Bim缺失多态性均为杂合子。在9名存在Bim缺失多态性患者中，中位年龄为51岁，7名为女性，8名为非吸烟者。所有Bim缺失多态性患者均为腺癌IV期，包括6名ALK基因重排患者和3名ROS1基因重排患者。 Bim缺失多态性患者（9名）和无Bim缺失多态性患者（60名）在以下方面没有显著差异：年龄（P=1.000），性别（P=.197），吸烟史（P=.692），ECOG PS（P=.858），组织学（P=1.000）。），（的疾病分期（P=.582），既往治疗次数（P=1.000）或基因重排（P=.549）。 Bim缺失多态性与克唑替尼疗效的关系 在总体人群中，Bim缺失多态性患者和无Bim缺失多态性患者的客观反应率（ORR）分别为44.4％和81.7％（P=.041），疾病控制率相似（77.8％vs 93.3％[P=.171]）。然而，在2016年11月数据收集结束时，无Bim缺失多态性的8名ALK阳性患者、3名ROS1阳性患者失访；对于58名ALK或ROS1融合患者，中位PFS为305天（95％置信区间，178.60-431.40天）。 与无Bim缺失多态性的患者相比，有Bim缺失多态性患者的中位PFS显著更短（中位PFS，182天对377天[P=.008]）。 在ALK阳性NSCLC患者亚组中，有Bim缺失多态性的患者PFS与没有的患者相比更短，中位PFS分别为83天和305天。然而，ROS1阳性疾病患者的PFS没有观察到统计学显著差异（218天对未达到[P=.082]）。 此外，单变量分析表明，性别（P=.041），ECOG PS（P=.002）和Bim状态（P=.038）与较短的PFS显著相关。多变量分析表明，Bim状态（风险比，4.786[P=.006]）和ECOG PS（风险比，3.796[P=.003]）是ALK阳性患者的独立预测因素。 NGS作为一种高通量、检测全面的测序方法，在诸如BIM缺失多态性等常规方法难以覆盖的突变上发挥了重要的作用，成为临床分子诊断的重要工具之一。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼（赛可瑞、Xalkori、Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂， 2011年美国FDA批准，克唑替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人)的靶向药。 克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌的临床效果显示：克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌相比于化疗显著改善并延长的总生存期，患者的客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月。另外，克唑替尼对脑转移有一定的疗效。 治疗中常见的不良反应包括，皮疹、腹泻、恶心呕吐、食欲不振、肝功能异常等，克唑替尼被广泛地认为，可以用作ALK基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗用药。更多克唑替尼的信息，可以联系医伴旅。

非小细胞肺癌（NSCLC）是导致癌症死亡的主要原因。虽然化疗在治疗非小细胞肺癌中起着重要作用，但靶向特定突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可改善患者总体反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量。 进行了一项大型真实世界研究，以分析ALK阳性晚期NSCLC与ALK阴性的非特异性临床病理特征，并为克唑替尼治疗ALK阳性肺癌患者提供更多临床证据。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，已被美国FDA批准用于ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。 患者特征 从2010年1月6日至2016年4月26日，筛查了2650名病理诊断为非小细胞肺癌的患者。97名晚期ALK阳性NSCLC患者符合标准。 关于对照组，在2012年1月10日至2014年4月25日期间对1377名NSCLC患者进行筛查，共纳入194名ALK和EGFR阴性患者。临床特征总结在上表中。患者的中位年龄为50岁（范围：19-83岁）。其中，40.5％为女性，59.8％为非吸烟者，85.2％为腺癌，81.1％为IV期。 ALK阳性患者和双阴性患者的临床病理学数据比较 EML4-ALK重排患者明显比EGFR和ALK双阴性患者年轻（中位年龄45岁对54.5岁;P<0.001）。从不吸烟者比吸烟者更易携带EML4-ALK重排（67.3％对51.0％;P=0.005）。女性携带EML4-ALK的几率低于男性（45.9％对37.6％;P=0.151）。 携带EML4-ALK的患者腺癌的百分比与双阴性患者相比更高（90.8％对80.2％;P=0.026）。与EGFR和ALK阴性患者相比，EML4-ALK阳性患者复发的比例较高（33.7％对11.3％;P<0.001）。 ALK阳性患者与双阴性患者转移部位的比较 两组间转移部位比较的结果如上表所示。EML4-ALK阳性患者的脑转移概率往往高于双阴性患者：基线时（26.5％对16.5％;P=0.038），治疗中（25.8％对11.9％;P=0.003）。按脑转移数量分层分析，基线时ALK阳性患者单发脑转移发生率高于ALK和EGFR阴性组（11.3％对4.6％;P=0.033），在治疗期间，ALK阳性患者多发性脑转移发生率比双阴性患者更高（24.7％vs。8.2％;P<0.001）。在基线或治疗过程中ALK阳性和双阴性患者之间骨转移没有显著差异。 分层分析显示，ALK阳性组患者的骨转移部位多于双阴性组（17.5％对9.8％;P=0.026）。此外，ALK重排患者基线时发生肝转移的几率比双阴性患者少（5.2％对13.4％;P=0.032）；而在治疗期间，两组之间没有显著差异（16.5％对10.8％;P=0.171）。对于肾上腺转移，两组间无论是基线（11.2％对11.3％;P=1.000）还是治疗期间（2.1％对6.7％;P=0.092）均无显著差异。至于恶性胸腔积液，ALK阳性患者在基线（6.2％对26.9％;P<0.001）和治疗期间（3.1％对10.3％;P=0.031）均显著低于双阴性患者。 PFS分析和亚组分析 在ALK阳性患者中仅有52名患者（53.6％）使用克唑替尼治疗，而其他患者仅接受化疗（36名患者，37.1％）或支持性治疗（9名患者，9.3％）。 结果显示，各患者亚组中PFS存在显著差异：使用克唑替尼治疗的ALK阳性患者（中位PFS 17.6 m），使用化疗的ALK阳性患者（中位PFS 4.8 m）和使用化疗的ALK阴性（EGFR和ALK双阴性）（中位数PFS 6.3 m）。上述三亚组的中位随访时间分别为27.3个月，6.9个月和18.5个月。 将使用克唑替尼治疗的ALK阳性患者分为克唑替尼作为一线治疗组和克唑替尼≥二线治疗组后，发现一线克唑替尼组PFS数值长于≥二线克唑替尼组。 与接受化疗的双阴性患者相比，一线克唑替尼组和≥二线克唑替尼组均有显著的PFS获益。 对PFS进行单变量和多变量分析。对其他临床特征（年龄，性别，吸烟状态）调整后，克唑替尼治疗是获得更好PFS的独立因素（HR：0.487;95％CI：0.255-0.932;P=0.030）。 亚组分析结果显示，基线脑转移亚组中服用克唑替尼的患者PFS显著高于一线使用化疗的患者。在骨和肾上腺转移亚组中，服用克唑替尼的患者的PFS倾向于比一线使用化疗的患者更长，但没有达到统计学显著性。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼（赛可瑞、Xalkori、Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂，克唑替尼获批用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人）患者。 克唑替尼更是对带有ALK融合基因阳性的NSCLC患者有非常好的临床效果。但克唑替尼更服用一段时间后就会出现耐药性。克唑替尼耐药的原因有哪些：由于多种原因导致的耐药问题限制了克唑替尼的应用，包括ALK继发性耐药突变、驱动基因的转换、肿瘤异质性。 克唑替尼耐药后如何解决：艾乐替尼是一种强效的选择性ALK抑制剂，其效力比克唑替尼强10倍，美国食品与药物管理局（FDA）已经批准艾乐替尼用于克唑替尼治疗后发生进展的ALK基因突变的非小细胞肺癌患者的治疗。

炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）通常是良性的，转移较罕见（<5％）。已发表的IMT报告表明，这种疾病通常起源于儿童和年轻人的内脏和软组织，平均诊断年龄为13.2岁。中枢神经系统（CNS）IMT有更高的复发和恶性转化能力。一些病例报告显示，间变性淋巴瘤激酶（ALK）蛋白过度表达IMT的复发率较高。目前，对于IMT没有明确的治疗模式，手术切除仍然是首选治疗方法。文献中有报道使用放射疗法、皮质类固醇和化学疗法治疗复发性或不可切除性IMT。最近，ALK抑制剂（如克唑替尼和色瑞替尼）在治疗IMT中的应用已被添加到美国国家综合癌症网络（NCCN）转移性疾病指南中。 本文中，一名ALK阳性小脑IMT患者在四次手术切除和放疗后多次局部复发后，使用ALK抑制剂（克唑替尼）治疗。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，已被美国FDA批准用于ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。 病例报告 2010年11月，一名26岁的男性因左半颅头痛症状加剧及轻度步态失调急诊。除右同侧偏盲外，神经系统检查正常。患者病史：哮喘，10包年吸烟史。近期没有感染或创伤。 对比增强计算机断层扫描（CT）扫描显示，左侧顶枕叶存在4.8×4.7×4.9cm肿物，颞骨岩部有轻微低密度区域。MRI显示，病变起源于小脑幕，伴有局部血管源性水肿。血管造影显示肿瘤血运条件较差。初步鉴别诊断包括神经胶质瘤，淋巴瘤，小脑膜瘤和孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤。 十天后，通过左侧枕叶开颅术部分切除肿块。病理检查后，诊断为炎性肌纤维母细胞瘤。第二天进行的术后MRI显示仍然存在残留3.3×1.5cm病变。手术后两个月进行的正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）中未发现可疑的远端病变。 进展和治疗 2011年2月，手术后两个月，患者开始出现严重头痛、行为改变和失语症状。随访MRI显示左颞顶叶肿块4.4×3.8×3.0cm，表明残留肿瘤进展。 一周后行肿瘤全切除术，术后头部CT和MRI未发现残留病变。病理检查再次证实IMT。为了降低局部复发的风险，患者接受了60Gy辅助放疗。间歇性复视在治疗完成几周后消退，此外患者对放疗的耐受性良好。在患者中耳也发现了脑脊髓液，表明左乳突有瘘管，一周后手术修复。在切除术后3个月、6个月和10个月对患者进行MRI检查，没有残留疾病或复发的迹象。 复发和ALK抑制剂治疗 1）首次复发和手术结果 2）第二次复发和克唑替尼治疗 3）肿瘤随访和克唑替尼的作用 4）第三次复发和色瑞替尼治疗 （1）患者术后20个月仍保持状态良好和无症状，在2012年10月开始出现攻击性和短暂性失语症。头部CT扫描显示存在局部复发4.7×3.6×3.0cm，延伸至幕切迹并压迫左颞叶和上小脑。5天后行开颅术和乳突切除术并切除肿瘤。术后10天的CT扫描显示没有残留疾病，但注意到存在术后假性脑膜膨出。病理学检查再次证实IMT复发。术后3个月的随访MRI显示无残留肿瘤。 （2）2013年4月，随访CT扫描显示存在可疑复发左侧小脑结节1.4 x 1.1 cm。由于在过去两年内已经进行了四次手术，因此向患者建议放射外科治疗而不进行手术。然而，一个月后进行的CT扫描显示病变进展（1.7×1.3cm）并观察到两处新的幕上结节0.8×0.8cm。 鉴于病情快速发展和治疗方案有限，该病例在神经肿瘤学多学科肿瘤委员会进行了分析。使用Vysis LSI ALK Break Apart重排FISH探针试剂盒（Abbott Molecular，IL，USA）进行ALK重排的评估。在评估的52个细胞中，31个（60％）携带ALK重排。通过肺癌数据外推，ALK阳性癌症对ALK抑制剂的反应率高，该患者在2013年5月开始以250mg每天两次（BID）剂量试用克唑替尼，随后正式开始接受克唑替尼治疗。 （3）2013年7月，接受克唑替尼治疗后2个月，MRI观察到原发结节减小（从1.7 x 1.3 cm到1.3 x 0.7 cm），另外两处0.8 x 0.8 cm幕上结节消失。没有检测到新的病灶。 同时，由于无症状性QT延长（克唑替尼已知副作用），患者接受了多次心电图和心脏病学随访。处方镁盐以预防尖端扭转型室性心动过速，QT间期延长消退后停用。在这期间，患者出现失眠、味觉障碍和腹泻，指鼻试验期间有轻微震颤。他还报告出现视觉障碍，两到三个月后消退。 2013年12月，MRI显示小脑幕结节进一步缩小（0.9 x 0.8 cm），体积缩小52％；根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST）V1.1，与治疗前MRI相比有部分反应。体检正常，除用Imodium治疗持续性腹泻外，患者没有其他症状。 三个月后的钆增强MRI显示在小脑幕附近有一小病灶。随后的影像学检查显示增强病变的缓慢生长。由于患者无症状，维持克唑替尼治疗。 （4）2014年8月，克唑替尼治疗14个月后，患者出现临床症状恶化。在预定访视前三周，患者出现严重的头痛、情绪波动、记忆力减退和右上肢感觉异常。MRI显示病变已增长至3.4 x 1.9 cm并延伸至小脑幕两侧。于2014年9月停止克唑替尼治疗。他接受了第四次切除术，并在手术后9个月接受色瑞替尼（第二代ALK抑制剂）。患者不久拒绝继续接受色瑞替尼治疗。五个月后，即2016年1月，患者去世。 本文介绍了一例诊断为左侧枕叶IMT患者，该患者经多次手术和放疗后复发。患者开始使用ALK抑制剂实现部分反应，并且维持病情稳定14个月。该病例再次证明了中枢神经系统内ALK抑制剂的活性。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼是一种以 ALK、ROS1 和 c-MET 酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂，适应于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。 一项临床试验评估了克唑替尼针对ALK+ NSCLC患者的治疗结果。共有212名患者被纳入研究，其中33名患者（15.6％）存在脑转移。超过一半的患者（52.8％）在开始使用克唑替尼之前未接受过其他癌症治疗。患者的中位随访时间为16.5个月。 试验结果显示，克唑替尼治疗的客观反应率ORR为65.6％，克唑替尼的中位无进展生存期PFS为9.5个月，克唑替尼治疗期间，59.0％的患者部分反应。23.1％的患者疾病稳定，6.6％的患者获得完全反应。 2011年美国FDA批准，克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori) 用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌（成人）患者，更多克唑替尼的药物信息，患者可以咨询医伴旅。

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，已被美国FDA批准用于ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。该研究旨在评估克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC患者的总生存期（OS）。还研究了不同的系统治疗对克唑替尼后生存的影响以及下一代ALK抑制剂是否能改善生存结果。 患者特征 总共选择了318名患者进行数据收集和分析。上表列出了开始使用克唑替尼的患者特征。患者有一半是男性，中位年龄不到60岁，大多数人从未吸烟并且患有腺癌。三分之一表现出脑转移，77.3％体力状态PS评分为0或1。 172名患者（54.1％）接受克唑替尼作为二线治疗，16名（5.0％）作为一线治疗，59名（18.6％）作为三线治疗，71名（22.3％）作为四线或以上治疗。 从诊断晚期疾病到开始克唑替尼治疗的平均时间为13.9个月（95％CI：12.4-15.5）。分别有277名（91.7％）和244名（80.8％）患者之前接受过含铂和培美曲塞的化疗。 克唑替尼疗效 截至数据截止时间，284名患者（89.3％）观察到疾病进展。克唑替尼的中位无进展生存期PFS为6.8个月（95％CI：5.6-8.3）。在267名可评估的患者中，1名患者完全反应（0.4％），133名患者部分反应（49.8％），客观反应率ORR为50.2％（95％CI：44.2-56.2）。 疾病控制率DCR为74.9％（95％CI：69.7-80.1）。在分析时，39名患者仍在接受克唑替尼治疗。 克唑替尼总生存期OS分析 14名患者（4.4％）失访。到分析时，209名患者（65.7％）已经死亡。中位随访时间为44.4个月（95％CI：40.6-47.5）。自转移性疾病诊断开始计算的中位OS为30.9个月（95％CI：26.7-34.5）。 自首次克唑替尼给药开始计算的中位OS为16.6个月（95％CI：12.2-19.6）。6个月和12个月时的生存率分别为73.4％（95％CI：68.5-78.3）和56.2％（95％CI：50.7-61.7）。在调整可能的混杂因素后，多变量分析显示，既往吸烟者或从未吸烟者、腺癌组织学和PS评分0-1与死亡风险降低显著相关。PS评分0-1患者的中位OS明显长于PS评分2-4患者（19.5个月[95％CI：16.5-25.0]对4.5个月[95％CI：3.0-7.3]，log rank p<0.001）。 克唑替尼后系统治疗对总生存期的影响 在284名患者中记录了克唑替尼的疾病进展。21名在克唑替尼死亡的患者未进行生存分析。最后，分析人群为263名疾病进展患者。 作为克拉唑替尼后一线和二线药物显示在上表中。下一代ALKis包括：57名患者ceritinib，19名alectinib，5名ceritinib-->alectinib，1名ceritinib-->lorlatinib，2名alectinib-->ceritinib。9名患者（3.4％）接受克唑替尼再次冲击治疗。8名患者接受化疗与ALKis联合治疗。20名患者PD后二线治疗之后接受了不受监测的后续系统治疗：接受下一代ALKis组10名，接受非下一代ALKis他药物组10名。 为了分析不同系统治疗对克唑替尼进展后生存的影响，将患者分为三组：仅最佳支持治疗（BSC）（n=105,40％），非下一代ALKis药物（n=74,28.1％），下一代ALKis（n=84,31.9％）。 PD后中位生存期为6.5个月（95％CI：5.3-9.8）。多变量分析显示，下一代ALKis和PD后继续使用克唑替尼可以改善第一次克唑替尼给药后生存期以及PD后生存期。非下一代ALKis药物后续治疗并未改善生存期。仅BSC与第一次克唑替尼给药后生存期较差和PD后生存期较差相关。 对于接受下一代ALKis的患者，自第一次克唑替尼给药后的中位OS未达到。第一次克唑替尼给药后1年和3年生存率分别为92.9％（95％CI：87.3-98.4）和59.2％（95％CI：46.4-72.1）。接受下一代ALKis患者的PD后生存期明显长于接受非下一代ALKis药物治疗或仅接受BSC治疗的患者（25.0个月[95％CI：18.6-NR]vs 6.4个月[95％CI]：5.1-10.2]vs 1.5个月[95％CI：0.8-2.1]，log rankp=0.0002）。 对于接受下一代ALKi治疗的患者，自转移性疾病诊断的中位OS为89.6个月（95％CI：53.5-未达到），显著长于接受非下一代ALKi药物治疗患者（28.2个月[95％CI]：22.1-33.0]）或仅接受BSC治疗患者（19.6个月[95％CI：15.1-24.5]）（log rank P<0.001）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）-酪氨酸激酶抑制剂，已被美国FDA批准用于ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。克唑替尼总体耐受性良好，可能出现的不良事件有恶心，呕吐，腹泻，便秘，转氨酶，轻度视觉异常和外周性水肿等。在克唑替尼的临床试验中没有报道克唑替尼诱导的食管炎。研究人员报告了一例克唑替尼诱导的与溃疡相关的食管炎，在将治疗药物转换为艾乐替尼后迅速消退。艾乐替尼(alectinib、阿雷替尼、Alecensa)也可用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。 病例报告 一名患有转移性ALK阳性NSCLC的45岁女性开始使用克唑替尼（250mg胶囊，每日两次）治疗。开始接受克唑替尼治疗两周后，该患者开始出现轻微的吞咽困难和进食后上腹部不适。她开始服用埃索美拉唑。进行性吞咽困难和吞咽痛持续存在。在治疗8周后进行的食管胃十二指肠镜检查显示正常，并且没有任何食道炎或溃疡的证据。在此之后，发展为严重的胸骨后胸痛，并且由于吞咽困难致经口进食减少从而住院治疗。 在治疗10周时对患者胸部进行CT扫描，发现食管壁近端至中部弥漫性周围增厚，提示食管炎。次日进行的食管胃十二指肠镜检查显示两处非出血浅表性食管溃疡。 停用克唑替尼并继续使用埃索美拉唑（40mg，每天两次）。溃疡边缘的组织病理学检查显示溃疡和肉芽组织的活动性炎症。在病理学上没有发现异常增生或恶性肿瘤的证据。 巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和真菌生物的免疫组织化学染色呈阴性。考虑其他病因（包括消化性溃疡和寄生虫感染），但组织学特征和溃疡位置与药物诱导的食管溃疡一致。 该患者的症状在停用克唑替尼后1周内完全消退。她开始使用艾乐替尼600mg，每日两次，并且耐受性很好，食管炎没有复发。在停用克唑替尼后7周进行的随后CT扫描显示，食管壁增厚明显减少，提示食管炎和溃疡消退。 讨论 克唑替尼治疗的临床试验显示患者生存期延长，反应率提高，毒性也有限。研究人员在本报告中描述了一例伴有溃疡的食管炎，在克唑替尼的临床试验中尚未见报道。药物诱导的食管溃疡通常表现为胸骨后胸痛、吞咽困难和吞咽痛。这种情况不仅提高了医生对这种罕见不良事件的认识，而且促进了对接受克唑替尼治疗患者食管炎症状的药物警戒评估。此外，患者耐受艾乐替尼治疗，停用克唑替尼后没有食管炎复发的证据。 据估计，多数ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者在接受药物克唑替尼治疗一年内会产生耐药，大约60%会发生中枢神经系统（CNS）转移。在一项临床研究中，对已经发生脑转移的患者亚组，艾乐替尼组患者的无进展生存期达到了27.7个月，几乎是克唑替尼组（7.7个月）的4倍。艾乐替尼将患者总体脑转移风险降低了84%，疾病进展或死亡风险降低了50%以上。 艾乐替尼能够透过血脑屏障，对CNS保持活性，对脑转移瘤也有疗效。最近的一项研究表明，与克唑替尼相比，艾乐替尼治疗患者的体力状态改善，并且不良事件发生率较低。如果患者不能耐受克唑替尼，ALK阳性NSCLC患者可选择转用艾乐替尼。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori) 是由辉瑞公司研制的多靶点蛋白激酶抑制剂。克唑替尼于2011年8月26日获FDA批准上市，分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。 在临床研究中，纳入149名非小细胞肺癌患者接受克唑替尼的治疗，结果显示，患者的客观缓解率为60.8%，中位无进展生存期为9.7个月。 克唑替尼(塞克瑞)是第一个用于治疗非小细胞肺癌ALK阳性的靶向治疗药物。FDA批准克唑替尼已成为ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗药物。更多克唑替尼的药物信息，可以咨询医伴旅。

之前的研究表明，在肺癌中，ALK基因重排与表皮生长因子受体（EGFR）基因突变互相排斥。然而，在一部分患者中偶尔会观察到EML4-ALK融合和EGFR突变（双阳性）共存。目前，对于有双阳性分子改变的这些患者的治疗尚未达成共识。 本研究报告了一例53岁女性IV期肺腺癌病例，该患者接受顺铂（75 mg/m2）和培美曲塞（PEM）（500 mg/m2）一线化疗四个周期，然后接受PEM维持治疗。随着疾病的进展，患者接受了重复活检，检测出EGFR突变以及ALK基因重排。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）治疗显示部分反应（PR），但吉非替尼治疗无效。 病例报告 一名53岁的女性非吸烟者因右胸部不适于2013年9月入住我院（温州医科大学第一附属医院，温州，中国）。 胸部CT扫描显示右上叶4.0×3.5cm肿块，中度胸腔积液。患者接受了胸腔穿刺术。胸腔积液样本显示存在恶性细胞，为甲状腺转录因子-1阳性且p63阴性，与转移性肺腺癌一致。 使用ARMS技术（ADx-ARMS试剂盒，Amoy Diagnostics，厦门，中国）对材料进行EGFR突变分析。外显子18-21未发现EGFR突变。 在临床评估和进一步影像学研究的基础上，分期为IV期肺癌（cT2N0M1）。根据东部肿瘤协作组（ECOG）量表，患者的体力状态评分为0。 患者每三周接受顺铂（75 mg/m2）和PEM（500 mg/m2）作为一线化疗。在四个治疗周期后，重复CT扫描显示PR。患者接受PEM单药维持治疗（500 mg/m2）12个疗程。在疾病继续稳定的同时，患者随后接受右上肺部肿块的放射治疗，继续进行PEM单一疗法；除轻度右侧胸腔积液外，疾病继续稳定。 2015年3月，经过18个月的一线治疗后，患者再次出现右胸疼痛和不适。CT扫描显示胸腔积液复发，重新评估积液样本的病理和分子特征。检测出ALK基因重排，通过自动免疫组织化学（IHC）测定（Ventana Medical Systems，Inc.，Tucson，AZ，USA）和逆转录-定量聚合酶链反应（RT-PCR）测定证实。值得注意的是，对当前细胞材料进行的EGFR突变测试显示外显子19上的缺失（delE746-A750）。通过使用针对EGFR抗体的IHC测定（兔抗人EGFR单克隆抗体;目录号RMA-0554，福州迈新生物技术开发有限公司，福建，中国）也观察到EGFR蛋白的过表达。 在得出分子测试结果后，患者开始接受吉非替尼（250 mg，每日一次）治疗。然而，没有实现临床反应，并且在两个月的吉非替尼治疗后发现新的胸膜肿物（尺寸，3.0×3.0cm）。 正电子发射断层扫描（PET）-CT扫描显示，右上叶，胸膜，右肋骨和肝脏存在多个高代谢病变。 2015年6月，患者开始接受克唑替尼（250 mg，每天两次）治疗；患者报告称，不适和胸痛快速消失。6个月后，CT扫描显示PR。 患者在2016年4月的最后一次随访中保持无症状状态，目前，她继续以该剂量接受克唑替尼治疗。 总之，在本研究中，报道一例同时携带EGFR突变和ALK基因重排的肺腺癌患者，吉非替尼给药难以治疗，但对克唑替尼和PEM化疗显示出良好的反应。文献表明，ALK基因重排和EGFR突变共存的发生率范围为0-8％。目前，对于携带双阳性突变的肿瘤，标准疗法没有达成共识。在双阳性突变的病例中，EGFR-TKI的疾病控制率为72.2％，无进展生存期PFS为11.9个月，而克唑替尼的疾病控制率为93.3％，PFS为10个月。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

肺腺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的亚型。早期准确的诊断对于NSCLC患者的预后是非常重要的。在过去的十年中，肺癌确诊病例越来越多。因此，开发通过微创技术获得大量潜在临床遗传变异的分子检测技术是一项巨大的挑战。用于NSCLC患者分子诊断的下一代测序（NGS）平台正变得越来越普遍。这些平台可以就单一样本进行多种遗传变异筛查，从而使患者受益。 脑转移是NSCLC中的常见事件，通常在原发性肿瘤诊断后的前两年内，使患者生存预后变差，发生率为25％-40％。事实上，存在脑转移的NSCLC患者中，由于血脑屏障渗透性差，细胞毒性化学疗法的作用有限。局部治疗（如放疗）仍然是大多数脑转移患者的有效治疗方法和标准疗法之一。然而，放射治疗存在一些缺点，如受照射部分的脑水肿和血管变化等等。NSCLC的靶向治疗在过去十年中取得了巨大成功，在有不同分子改变的患者中进行了有效的靶向治疗。基因组研究还发现了几种可靶向的分子改变，如EGFR和ALK等。 随着靶向治疗的发展，治疗NSCLC中脑转移的概念正逐渐发生变化。在本文中，我们公布了一名肝细胞生长因子受体（MET）基因扩增和驱动蛋白轻链1-间变性淋巴瘤激酶（KLC1-ALK）融合NSCLC病例，患者表现出对克唑替尼的敏感性，但对化疗没有反应，没有接受放疗。克唑替尼治疗有效控制了脑转移。迄今为止，尚未报道此类携带KLC1-ALK融合和MET扩增患者的预后。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。因此，克唑替尼可能是脑转移发展后MET扩增和KLC1-ALK融合患者的有效治疗选择。该病例成功地在精确诊断的指导下接受了靶向治疗。 病例报告 2015年12月，我院一名57岁男性经支气管肺活检被诊断为晚期肺癌。该患者术前曾接受粒子植入，并接受长春瑞滨联合顺铂化疗。2016年6月15日，通过脑磁共振成像（MRI）扫描检测到左额叶大约0.8 cm的肿块，患者感到不适。因此，患者被转诊进行进一步治疗。综合考虑，患者于2016年6月23日接受右心室Ommoya胶囊植入和右枕叶肿瘤切除术，并进行基因检测、免疫组化检测和药物敏感性检测。 在病理学上，肿块被确认为来自肺癌的转移性肿瘤，免疫组织化学分析倾向于肿瘤。为了重新评估分子特征，将从肿瘤组织提取的DNA进行NGS的DNA测序分析。结果显示，患者同时携带MET基因扩增和新的ALK重排，称为由KLC1外显子9和ALK外显子20产生的KLC1-ALK融合。尽管给予吉非替尼，但脑转移仍在进展。 因此，在吉非替尼治疗后，克唑替尼给药于2016年7月12日开始；吉非替尼未在患者中显示临床相关的不良反应。对于该患者，克唑替尼的治疗剂量为250mg/天，每天两次。经过四周的克唑替尼治疗后，2016年8月9日的重复脑部MRI检查显示，与2016年7月的脑部MRI扫描相比，左额叶肿瘤大小略有减少，周围水肿改善。但因各种原因患者决定接受放疗而不再接受克唑替尼治疗。2016年8月23日的脑部MRI检查证实对比增强病变大小显著增加约1.6 cm，并且先前确定CNS病变接受克唑替尼治疗改善后再次恶化。 自2012年以来，克唑替尼已获得欧洲药品管理局批准在欧洲使用，作为成人晚期（转移性或不可切除）NSCLC的一线治疗。克唑替尼已被美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅