口服克唑替尼在实体瘤患儿中的首剂和稳态药代动力学

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）最初是作为MET抑制剂开发的，随后检测出其对间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1有相当的抑制活性。克唑替尼在世界范围内被批准用于治疗ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）。也有报道间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和炎性肌纤维母细胞瘤对克唑替尼的反应，两者ALK重排的发生率都较高高，尤其是在儿科患者中。

对于成人，推荐的克唑替尼口服剂量为250mg每日两次，相当于约140mg/m 2。已经研究了克唑替尼在成人中的药代动力学。一项1/2期试验，在患有实体瘤的儿童中，口服给予每日两次克唑替尼。研究的剂量水平为100、130、165、215、280和365mg/m 2，最大耐受剂量（MTD）为280mg/m 2，比成人推荐剂量高两倍。在先前报道的1/2期试验结果中，简要总结了18名接受280 mg/m2儿童的稳态药代动力学参数。本报告更详细地描述了参与1/2期试验儿童中的克唑替尼药代动力学，包括在6个剂量水平下治疗的64名受试者。先前报道的18名患者包括在该队列中。

受试者

75名受试者在克唑替尼第一次服用之后（n=15）或晨起服药前后稳态下（n=60）抽取药代动力学血液样本。

稳态下11名受试者的数据无法评估，因为没有在适当的时间抽取样本（n=6），遗漏样本（n=2），因先前的毒性克唑替尼剂量已经减少（n=1），服药后吐出（n=1），或者前一晚没有服药（n=1）。有可评估数据的64名受试者的特征列于上表。

首剂药代动力学

上图显示了在四个剂量水平下第一次服药后受试者的平均血浆克唑替尼浓度-时间曲线。下图显示了剂量与AUC0-tlast的关系。

在两倍剂量范围（100-215mg/m 2）内，没有观察到AUC 0-tlast与剂量成比例增加。这可能反映了显著受试者间差异（AUC0-tlast变异系数，标准化至每平方米的给药剂量为105％）及患者总数较少和130 mg/m2/剂量异常值的影响。

四个剂量水平的平均聚积指数（R）为4.9，并且从平均R估计的克唑替尼T 1/2为36小时。

稳态药代动力学

在稳态下12小时给药间隔的克唑替尼血浆浓度-时间曲线（剂量水平范围为165至365 mg/m2）如上图所示。在稳态下，AUC0-τ增加在较窄剂量范围（215至365mg/m 2）内与剂量成比例。在稳态下，差异性（对于AUC0-τ的变异系数，标准化至每平方米的给药剂量为30％）低于第一次给药后。儿童口服给药后克唑替尼的平均（±SD）CL/F为731±241mL/min/m2。在280mg/m 2剂量水平（n=36）下，稳态峰值血浆浓度（Cmaxss）与C12hss的比率为1.6±0.5，这反映了稳态下血浆克唑替尼浓度的受试者内变化。

多元回归分析评估年龄、性别和药物制剂对49名受试者稳态下AUC0-τ标准化至每平方米给药剂量的影响，结果表明，这些特征未影响AUC0-τ的差异性（p=0.40）。下图显示了标准化AUC0-τ与年龄，性别和药物制剂之间的关系。

尽管研究设计和采样时间存在差异，但儿童中克唑替尼的药代动力学与成人相似。在健康志愿者中单次固定250mg给药后，克唑替尼在成人中的CL/F为850mL/min/m2，NSCLC成人稳态下为600mL/min/m2。与儿童稳态下平均CL/F 730 mL/min/m2相当。根据剂量差异进行调整后，NSCLC成人和儿童的Cmaxss也没有显著差异。

总之，儿童口服克唑替尼的药代动力学与成人相似。克唑替尼单药和与化疗联合用于神经母细胞瘤、其他实体瘤和ALCL儿科患者的临床试验正在进行中。

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