卡博替尼(XL184,Cabozantinib,Cometriq,Cabozanix)是一款广谱抗癌药,卡博替尼对多癌种有效,卡博替尼通过阻止(抑制)癌细胞内使其生长和分裂的信号而起作用。这可能有助于阻止或减缓癌症的生长。它还可以阻止新的血管在癌症区域生长。
为了确定有效抑制选择性表达WT或耐克唑替尼的突变型CD74-ROS1的Ba / F3细胞生长的ROS1激酶抑制剂,我们使用了一系列临床实践中使用的激酶抑制剂卡博替尼(XL184)和抗癌药进行了基于细胞的高通量筛选或根据目前的临床评估。
将表达WT或G2032R突变的CD74-ROS1的IL-3依赖型Ba / F3细胞用SCAD抑制剂库中的282种激酶抑制剂和抗癌药的系列稀释液处理72小时。使用以下标准选择潜在的ROS1激酶抑制剂进行进一步评估:
抑制剂浓度≤100nM和≥10倍时,针对WT或G2032R突变的Ba / F3 CD74-ROS1细胞的选择性生长抑制作用(<40%细胞活力)较低的IC50值与Ba / F3亲本细胞的值进行比较。使用该测定法,我们新证明了卡博替尼(XL184),沃利替尼,TAE684,SB218078和CEP701,除了在临床评估或临床评估中的ALK抑制剂外,还是CD74-ROS1 Ba / F3细胞生长的有效抑制剂。
此外,在这些抑制剂中,卡博替尼(XL184),沃利替尼和TAE684有效抑制WT和G2032R突变的CD74-ROS1 Ba / F3细胞的生长,以及WT和CD74-ROS1的自磷酸化。值得注意的是,CEP701对CD74-ROS1 Ba / F3细胞的生长表现出中等选择性,而CEP701仅抑制WT CD74-ROS1的自磷酸化,而不抑制G2032R突变的CD74-ROS1的自磷酸化。
为了抑制G2032R突变的CD74-ROS1的磷酸化ROS1,与表达CD74-ROS1(WT)的Ba / F3细胞相比,需要更高浓度的TAE684,福雷替尼或卡博替尼。为了检查卡博替尼对带有这些突变的细胞的影响,每个带有各种CD74-ROS1突变的Ba / F3细胞(既是ENU回收的Ba / F3克隆,也包括转化为Ba / F3细胞的CD74-ROS1突变体)用卡博替尼处理,并检测了ROS1的细胞生长和磷酸化。
结果表明卡博替尼(XL184)在所有耐克唑替尼的突变株中剂量依赖性地抑制了磷酸化ROS1,并抑制了所有具有克唑替尼耐药的CD74-ROS1突变的Ba / F3细胞的生长。IC50个卡博替所有克里唑替尼抗性突变体的值均小于25nm时,尽管IC50耐克唑替尼的突变体(G2032R和L1951R)Ba / F3细胞的值比携带Ba / F3细胞的野生型CD74-ROS1细胞高约5至10倍。
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