克唑替尼(赛可瑞)对ROS1突变肺癌的作用及效果

克唑替尼是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。克唑替尼可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

确定赋予对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药性的分子机制是改善致癌基因成瘾患者治疗效果的关键步骤。非小细胞肺癌（NSCLC）中已描述了几种导致EGFR和间变性淋巴瘤激酶（ALK）对TKI治疗耐药的改变。迄今为止，在患者中仅描述了引起克唑替尼（赛可瑞）耐药的ROS1激酶结构域中的两个突变。

由于癌细胞可以严格依赖这些特定的改变来增殖，存活和侵袭，因此阻断其功能的能力就变得至关重要。这种生物学上的依赖，被称为致癌基因成瘾，已经在广泛的实体和血液系统恶性肿瘤中得到了证明。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，可靶向激活突变的第一个证据是EGFR突变的肿瘤。后来，ALK和ROS1基因重排被记录下来，涉及这些基因的融合导致组成性活化激酶的异常表达，从而导致癌基因上瘾。患者ALK-和ROS1-rearranged疾病都与共享酪氨酸激酶抑制剂（TKI）处理。

第一代（克唑替尼），第二代（色瑞替尼，布加替尼）和第三代[劳拉替尼（PF-0646392）]已获批准或正在临床试验中评估。至于其他TKI，患者最终会对治疗产生抵抗力。针对这两种受体的并行治疗方法可以通过它们共同的系统起源来解释。ALK和ROS1实际上是进化保守的，在其ATP结合位点中共有77％的氨基酸同一性，特别是在TKI发挥抑制活性的地方。

如果ALK激酶结构域中的11种不同突变解释了ALK重排肿瘤中获得的对TKIs抗性的相关部分，那么迄今为止仅报道了两种突变（G2032R，D2033N）作为克唑替尼抗ROS1重排NSCLC的机制。

患有带有ezrin（EZR）-ROS1融合基因的转移性NSCLC患者对ALK / ROS1抑制剂克唑替尼产生了耐药性。进行了分子分析（外显子测序，CGH）和功能研究以阐明抗药性的机制。基于这种情况，我们利用ROS1和ALK的结构同源性，建立了关于未来ROS1突变的药物敏感性的预测模型。

测序显示在ROS1激酶结构域中有一个双重突变S1986Y和S1986F。体外功能研究表明，具有S1986Y或S1986F突变的ROS1，尽管对克唑替尼和色瑞替尼产生抗性，但被劳拉替尼（PF-06463922）抑制。患者的临床反应证实了洛雷替尼对S1986Y / F突变的效力。

ROS1 S1986Y / F和ALK C1156Y突变是同源的，并且显示出与ALK / ROS1 TKIs相似的敏感性模式。我们扩展了这一类比，建立了一个预测TKI对潜在ROS1突变的功效的模型。临床证据，体外验证和基于同源性的预测为在克唑替尼方面进展的ROS1重排NSCLC患者的治疗决策提供了指导。

以上研究表明，克唑替尼(赛可瑞)对于ROS1重排的晚期非小细胞肺癌具有显著的抗癌作用，这也是FDA授予其突破性药物资格的原因所在。

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