辅助性CDK4/6抑制剂在早期HR+乳腺癌治疗中取得进展

导语：CDK4/6抑制剂在激素受体阳性乳腺癌患者中显示出临床益处，并为临床试验PALLAS（NCT0251394）、PENELOPE-B（NCT01864746）和Monare（NCT03155997）创造了条件。

转移环境中的CDK4/6抑制剂已在激素受体阳性乳腺癌患者中显示出临床益处，这使人们对其在早期患者中的活性感到好奇，并为一些探索性临床试验——PALLAS（NCT0251394）、PENELOPE-B（NCT01864746）和Monare（NCT03155997）创造了条件。

多模式受累的乳腺癌患者，尤其是有4个或更多腋窝淋巴结（ALN）的患者，10年后复发的风险高于30%；有1到3个ALN加上另一个不良预后因素的患者，复发风险高于20%。

第39届迈阿密乳腺癌年会®上，医学博士Sara M. Tolaney表示：“尽管内分泌治疗在这一患者群体中取得了成功，但仍有医疗需求尚未得到满足，即确定那些具有原发性内分泌耐药的患者，并通过额外治疗预防或延迟其复发。我们仍然可以看到患有内分泌耐药疾病的患者，即使在内分泌治疗的前2到3年内，也可能会出现复发。”

使用CDK4/6抑制剂阿贝西利（abemaciclib，Verzenio）进行辅助治疗是对早期、淋巴结阳性、激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者的最新治疗进展，应该用于符合3期Monare试验资格的患者。

Tolaney表示，这项研究是2021年10月FDA批准阿贝西利与内分泌治疗相结合的基础，这些患者的复发风险高，Ki-67评分至少为20%，并在临床实践中带来了巨大的转变。

马萨诸塞州波士顿哈佛医学院医学副教授Tolaney说：“辅助性阿贝西利治疗显然可以降低高危激素受体阳性乳腺癌患者的复发风险，是早期药物开发的一个里程碑，先前，我们只有内分泌疗法，但现在我们有了一种口服靶向药物来帮助患者。”

Tolaney在她的演讲中扩大了先前在这一人群中利用CDK4/6抑制剂（包括帕博西尼[palbociclib，Ibrance]）的研究的局限。

PALLAS

开放标签的3期PALLAS试验将5600名II至III期激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者按照1:1的比例随机分组，一组（n = 2883）接受CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib，Ibrance）治疗，每天125mg，按3周-1周-1周的时间表口服，为期2年，外加内分泌治疗；另一组（n = 2877）单独接受内分泌治疗，包括芳香化酶抑制剂或他莫昔芬，伴或不伴黄体生成素释放激素激动剂。

患者按阶段（IIA vs IIB/III）、化疗（有 vs 无）、年龄（≤50 vs >50）和地理区域（北美 vs 欧洲 vs 其他）进行分层。两组患者中的大多数都是IIB期（33.4%）或III期（48.8%）的疾病，并且以前接受过化疗（82.6%）。

4年后，结果显示，作为研究的主要终点，帕博西尼/内分泌治疗和单纯内分泌治疗的侵入性无病生存（iDFS）率相似，分别为84.2%和84.5%（HR，0.96；95% CI，0.81-1.14；log-rank P =.65）。

PENELOPE-B

3期PENELOPE-B试验中也对帕博西尼进行了评估，该试验招募了1250名激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，这些患者在新辅助化疗后没有产生病理完全缓解，并且临床和病理分期（CPS）-雌激素受体状态和肿瘤分级（EG）评分为3分及以上，或至少有2个淋巴结转移（YpN）。

在新辅助化疗、手术±放疗后，患者按1:1的比例随机分组，口服125mg的帕博西尼（n = 631）或安慰剂（n = 619），每天一次，每28天一个周期。所有患者同时接受内分泌治疗。分层因素包括结节状态（ypN 0-1 vs ypN2-3）、年龄（≤50岁 vs >50岁）、Ki-67（>15% vs ≤15%）、地区（亚洲 vs 非亚洲）和CPS-EG评分（≥3 vs 2 和 ypN+）。

同样，使用帕博西尼治疗也没有观察到iDFS获益。在42.8个月的中位随访中，加入帕博西尼的4年iDFS率为73.0%，单独使用内分泌治疗的4年iDFS率为72.4%（分层HR，0.93；95%CI，0.74-1.17；P=0.525）。

monarchE

阿贝西利的3期monarchE试验的数据令人鼓舞。研究人员招募了5637名激素受体阳性、HER2阴性、高危、绝经前/绝经后状态的早期乳腺癌患者，无论是否接受过新辅助化疗和/或辅助化疗。

该试验被分成2组。第1组包括基于临床病理特征的高危疾病患者（≥4个ALNs或1至3个ALNs，且至少有3级疾病或肿瘤大小≥5厘米）。第2组包括基于Ki-67状态的高危疾病患者（1-3个ALNs，Ki-67表达≥20%，无3级疾病，且肿瘤大小<5厘米）。

患者按1:1的比例随机分组，一组接受150mg的阿贝西利治疗，每天两次，并接受内分泌治疗，一组单独接受内分泌治疗，研究治疗期为2年；内分泌治疗的随访期为3至8年。

患者按先前使用化疗、绝经状态和地区进行分层。除了iDFS这一主要终点外，次要结果测量包括高Ki-67人群的iDFS、无复发远期生存（DRFS）、总生存期（OS）、药代动力学和患者报告的结果。

数据显示，添加阿贝西利降低了30.4%侵入性疾病进展或死亡的风险（HR，0.696；95%CI，0.588-0.823；P=0.0001）。使用阿贝西利的2年和3年的iDFS率为92.7%和88.8%，而单独使用内分泌治疗的iDFS率为90.0%和83.4%；3年的iDFS率绝对差异为5.4%。

此外，Tolaney指出，所有亚组都可以看到这种益处，他们进行了一项分段分析，以检查阿贝西利治疗的效果。

她表示：“从第1年到第2年，随访时间越长，受益越大。2年后iDFS的分段HR为0.596（95% CI，0.397-0.855）；DRFS为0.692（95% CI，0.448-1.032）。”

具体分析ITT人群中高Ki-67组时，数据显示，阿贝西利导致发生iDFS事件的风险降低了33.7%（HR，0.663；95%CI，0.524-0.839；P=0.0006）。使用阿贝西利的2年和3年iDFS率分别为91.9%和86.8%；而单独使用内分泌治疗分别为87.9%和80.8%。

在第1组中，在Ki-67高的患者中，使用阿贝西利治疗的3年iDFS率为86.1%，单独使用内分泌治疗的3年iDFS率为79.0%（n = 2003；HR，0.626；95% CI，0.488-0.803）。Ki-67低的亚组（n = 1914）3年的iDFS率分别为91.7%和87.2%（HR，0.704；95% CI，0.506-0.979）。

此外，初步的OS研究结果没有显示在ITT人群中增加阿贝西利治疗的益处（HR，1.091；95%CI，0.818-1.455），但在Ki-67亚组中看到了益处（HR，0.767；95%CI，0.511-1.152）。两组的死亡人数相当，阿贝西利组为3.4%，内分泌治疗组为3.2%。

monarchE中，阿贝西利的安全性与之前的分析一致。在阿贝西利治疗的中位时间为23.7个月时，使用CDK4/6抑制剂的静脉血栓栓塞（VTE）发生率较高，为2.5%，而单独使用内分泌治疗的发生率为0.6%；间质性肺病发生率分别为3.2%和1.3%。

基于这些数据，FDA于2021年10月批准阿贝西利用于辅助治疗激素受体阳性、HER2阴性、结节阳性、复发风险高、Ki-67评分至少为20%的早期乳腺癌成年患者。

美国临床肿瘤学会已经发布了对早期乳腺癌患者选择辅助化疗和靶向治疗的建议更新。

ASCO关于早期乳腺癌辅助化疗和靶向治疗的最新建议

·对于激素受体阳性、HER2阴性、结节阳性、复发风险高且Ki-67评分≥20%的早期乳腺癌患者，可提供两年的阿贝西利（150mg，每天两次）加内分泌治疗。

·对于切除激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、早期乳腺癌复发风险高、定义为至少有4个ALN阳性或1-3个ALN阳性的患者群体，可提供2年的阿贝西利治疗以及至少5年的内分泌治疗，患者需具有≥1个以下特征：

-组织学上的3级疾病

-肿瘤大小≥5厘米

-Ki-67指数≥20%。

·尽管探索性分析表明，无论Ki-67状态如何，阿贝西利的危险比均相似，但MonarchE中Ki-67低的肿瘤相对较少。

·在与患者讨论治疗方案时，应对潜在的益处（改善iDFS）与潜在的风险（治疗毒性、经济成本）进行权衡。

Tolaney向那些符合monarchE标准的患者推荐阿贝西利：“比如那些有4个或更多阳性结节的患者，或者有1到3个阳性结节且肿瘤超过5厘米或为高等级的患者。”

解决生殖系统BRCA突变问题

目前的一个临床设想是，如何将CDK4/6抑制纳入携带有生殖系BRCA突变的早期乳腺癌患者的治疗中。3期OlympiA研究（NCT02032823）的数据显示，与安慰剂相比，PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib，Lynparza）对高风险、HER2阴性的早期乳腺癌患者进行1年的辅助治疗，可使浸润性疾病或死亡的风险降低42%（分层HR，0.58；95%CI，0.41-0.82；P<.001）。

因此，应该向大多数生殖系BRCA突变疾病患者推荐奥拉帕尼，而不是阿贝西利，除非他们有特别的高风险特征，可以考虑序贯治疗。然而，Tolaney总结说，目前还没有关于这种方法的数据。

参考资料：

https://www.onclive.com/view/adjuvant-cdk4-6-inhibitors-demonstrate-success-in-early-stage-hr-breast-cancer-development