病例分享|克唑替尼对新型ARL1-MET融合阳性非小细胞肺癌患者疗效显著

目前，了解非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者致癌驱动因素的状况势在必行。与ALK和ROS1融合相比，MET融合在NSCLC中相对少见。为此，我们报告了一例新型 ARL1-MET 融合阳性的 NSCLC 女性患者。

患者资料

患者女，60岁，2018年7月因胸闷和头晕入院。无其他伴随症状，如咳嗽、咳痰或咯血。已有1年糖尿病病史，正在接受二甲双胍和伏格列波糖治疗。胸部CT显示左上叶胸膜下有一个实性结节，直径约1.1cm。结节边缘粗糙，提示为恶性病变。未观察到头部或骨转移。值得注意的是，胸部CT显示右肺无结节（图1A）。2018年8月，患者接受了胸腔镜左上叶楔形切除术和纵隔淋巴结清扫术。术后病理显示肿瘤为浸润性腺癌，未侵犯胸膜（图1B）。有6个淋巴结为阴性。病人被诊断为 ⅠA期肺腺癌（pT1bN0M0，图1B）。随后，她定期随访，没有观察到伴随症状。2018年12月6日，胸部CT显示右肺中叶和肺门附近有一个软组织密度结节，直径约20mm（图1A）。2019年1月25日，胸部CT显示右肺中叶靠近肺门的软组织密度结节的大小增加到35 × 29mm。同时，在右门和纵隔可见多发肿大淋巴结，提示转移病灶。2019年2月28日，PET/CT显示右颈部和胸部有多个肿大淋巴结，右肺门有一软组织肿块。前者被认为是转移，后者被认为是恶性病变。随后，她接受了支气管镜活检。右肺肿瘤组织苏木精、伊红(H&E)染色及免疫组化显示腺鳞癌的特征（图1B）。值得注意的是，p40 阳性细胞中存在 TTF-1 染色可能是由于抗 TTF-1 一抗特异性较低。根据WHO肿瘤分类第5版(pT4N3M1a)，右肺被证实为ⅣA期非小细胞肺癌，鳞状伴腺体分化，诊断为腺鳞癌。2019年3月6日，对患者右肺肿瘤组织进行了福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)切片，以寻求个性化治疗策略。下一代测序（NGS）在右肺的肿瘤组织样本中发现了一种新的ARL1-MET重排 (融合)。断点发生在 ARL1 的内含子 1 和 MET 的外显子 14 内。因此，患者体内的ARL1-MET融合蛋白保留了MET完整的酪氨酸激酶结构域，具有潜在的致癌活性（图2A，2B；表1）。

图1 诊断和病理结果的影像学表现

表1 克唑替尼治疗前患者右肺肿瘤的突变谱

图2在病人身上发现了ARL1-MET融合

为了阐明左肺腺癌的突变谱，2021年9月28日，使用500基因面板(CSO 500，求臻医学科技(北京)有限公司，北京，中国)对患者左肺切除的肿瘤组织进行NGS。NGS分析结果见表2。结合病理分析和突变谱，患者被诊断为同时性多原发肺癌（SMPLC）（图1A，B；表1）。

患者治疗经过

患者开始接受克唑替尼治疗（p.o.，b.i.d.）。克唑替尼治疗三周后，咳嗽和呼吸困难明显缓解。2019年6月胸部CT示右中叶结节缩小至约22mm×14mm，右肺门、纵隔多发淋巴结也大大缩小。她达到了RECIST1.1定义的部分反应(PR)（图3）。然而，经2019年8月22日，患者病情进展迅速，即使在紫杉醇加卡铂化疗2个周期后也没有改善。在2019年12月24日进行第二次活检，以阐明克唑替尼耐药的潜在机制。病理显示右肺腺鳞癌已转变为鳞癌（图1B）。肿瘤组织的FFPE切片通过825基因面板进行NGS。结果显示原来的 ARL1-MET 融合消失了，但出现了 ERBB2 插入（NM_004448: exon 20: c.2313_2324dup: p.Y772_A775dup）（表2）。患者出于个人原因拒绝了任何针对 ERBB2 插入的抑制剂。 6个月后她去世了。案例时间线如图 4 所示。

图3 克唑替尼治疗期间右叶中叶和肺门附近软组织密度结节的动态成像

表2克唑替尼耐药后患者右肺肿瘤的突变谱

图4 案例时间线

临床思考

组织学上，患者的SMPLC被诊断为NSCLC。她因左肺早期恶性肿瘤接受了手术，未观察到复发。同时，她接受克唑替尼治疗不能切除的右肺恶性肿瘤，获得5个月无进展生存期。

近年来，由于对NSCLC的深入研究，越来越多的人认识到驱动基因的致癌作用。因此，NSCLC患者的常规治疗发生了巨大的变化。与致癌突变相比，MET融合是一种罕见的结构改变，说明NSCLC中越来越多的可药物治疗靶点。易位启动子区 (TPR)-MET融合是少数已知的MET融合之一。它是一种重排，将TPR的寡聚化结构域与MET的完整酪氨酸激酶结构域融合，维持其致癌作用。

因为患者的测序结果显示其他致癌因素是阴性的，所以ARL1-MET融合可能是唯一潜在的可药物治疗靶点。克唑替尼是最适合患者的选择，因为它最初是作为MET抑制剂开发的，并且已被证明可有效抑制ALK和MET等多种激酶。在临床前和Ⅰ期临床研究中显示出良好的疗效。Plenker等人报道了两例基因组重排导致KIF5B、STARD3NL和MET基因融合的病例。两名患者使用克唑替尼病情均部分缓解。Davies等报道了一例HLA-DRB1-MET融合阳性的NSCLC患者对克唑替尼有显著反应。本病例提供了新的ARL1-MET融合可能是NSCLC患者的一个有吸引力的靶点的证据。

通过病理学分析，我们推测含有 ARL1-MET 融合的腺癌成分在治疗下已经缩小，只剩下鳞状成分在生长。因此，新的ARL1-MET融合并没有消失，而是在鳞状肿瘤细胞中不存在。这可能解释了治疗前后肿瘤突变谱的差异。然而，ERBB2插入 (p.Y772_A775dup) 出现，激活旁路信号通路。这可能是患者抵抗的潜在机制。

综上，本病例分享了患者因不可切除的右肺恶性肿瘤接受克唑替尼治疗后，获得约5个月的无进展生存期 (PFS)。表明新型ARL1-MET融合可能是一种可治疗的非小细胞肺癌改变。

参考文献

1.Qing Ma，et al. Front Oncol. 2022 Feb 14;12:804330.doi: 10.3389/fonc.2022.804330. eCollection 2022.