西罗莫司(Sirolimus)的中文说明书

西罗莫司(Sirolimus)是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，也是一种免疫抑制剂。

西罗莫司(Sirolimus)的适应症

1、肾同种异体移植

西罗莫司用于预防13岁及以上患者的肾同种异体移植排斥反应。

对于低至中度免疫风险的患者，建议西罗莫司初始阶段与环孢素和皮质类固醇联合使用；环孢素应在移植后2-4个月停用。

对于高免疫风险患者（定义为黑人受者和/或因免疫原因失去先前同种异体移植物的重复肾移植受者和/或具有高群体反应性抗体的患者），建议在移植后第一年将西罗莫司与环孢素和皮质类固醇联合使用。

尚未在13岁以下患者或被认为是高免疫风险的儿科肾移植患者中确立安全性和有效性。

未确立在肾移植患者中不联合使用环孢素而从头使用西罗莫司的安全性和有效性。

未确立在维持期肾移植患者中从钙调神经磷酸酶抑制剂（如环孢素、他克莫司）转换为西罗莫司的安全性和有效性。

2、淋巴管平滑肌瘤病

用于治疗淋巴管平滑肌瘤病（LAM）。

美国胸科学会和日本呼吸学会关于LAM诊断和管理的临床实践指南强烈建议，对肺功能异常/下降的LAM患者使用西罗莫司治疗而非观察。

3、肝移植

预防肝同种异体移植物排斥反应。

尚未在肝移植患者中确立其作为免疫抑制治疗的安全性和有效性，因此不推荐此类用途。

当与其他免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司）联合使用时，与肝移植患者的不良结局相关，包括过高死亡率、移植物丢失和肝动脉血栓形成。

4、其他用途

预防血管复合组织同种异体移植物的排斥反应。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

西罗莫司(Sirolimus)的用法用量

1、患者监测

建议监测所有患者的西罗莫司谷浓度，并应结合临床和实验室参数来调整西罗莫司治疗。

定期检查患者的皮肤变化。

监测感染体征和症状，包括潜伏性病毒感染的再激活。

进行常规实验室检测以评估肾功能以及监测血脂和尿蛋白。

2、给药方式

每日一次口服给药，为尽量减少全身暴露的变异性，应始终与食物同服或始终不与食物同服。不要压碎、咀嚼或掰开片剂。

在西罗莫司给药前4小时给予环孢素（改良）乳剂，因为同时给药会增加西罗莫司的吸收速率和程度。

3、剂量

当用于预防肾移植排斥反应时，基于非稳态西罗莫司浓度频繁调整剂量可能导致过量或剂量不足，因为西罗莫司半衰期长。一旦维持剂量调整后，患者应保持新剂量至少7-14天，然后再根据药物浓度进行后续剂量调整。

在大多数患者中，剂量调整可基于以下公式估算：新西罗莫司剂量=当前西罗莫司剂量×(目标浓度/当前浓度)

当需要提高西罗莫司谷浓度时，除新的维持剂量外，应考虑给予负荷剂量。负荷剂量基于以下公式估算：西罗莫司负荷剂量=3×(新维持剂量-当前维持剂量)

在任何1天内给予的西罗莫司剂量不得超过40mg。如果估算的日剂量因添加负荷剂量而超过40mg，则应将负荷剂量在2天内给予。生产商建议在给予负荷剂量后至少3-4天监测西罗莫司全血谷浓度。

4、儿科患者

(1)、肾同种异体移植

低至中度免疫风险患者的西罗莫司与环孢素联合治疗

年龄≥13岁且体重≥40kg的儿童：负荷剂量应相当于维持剂量的3倍；例如，在从头肾移植受者中，负荷剂量为6mg，维持剂量为每日2mg。

在总体患者群体中，较高的负荷和维持剂量（负荷剂量15mg，随后维持剂量每日5mg）未显示出疗效优势。

与每日5mg的剂量相比，每日2mg的维持剂量具有更优的安全性特征。

年龄≥13岁且体重<40kg的儿童：初始时，在从头肾移植受者中负荷剂量为3mg/m²。维持剂量为每日1mg/m²。

建议对所有患者进行治疗药物监测，以将西罗莫司血药浓度维持在推荐范围内。

(2)、低至中度免疫风险患者停用环孢素后的西罗莫司治疗

年龄≥13岁的儿童：随着环孢素在4至8周内逐渐停用，增加西罗莫司剂量以维持目标全血谷浓度在移植后第一年为16–24ng/mL。此后，目标西罗莫司浓度应为12–20ng/mL。

(3)、高免疫风险患者

接受西罗莫司和环孢素联合治疗的年龄≥13岁且体重≥40kg的儿童：移植后第1天负荷剂量≤15mg。第2天，初始维持剂量为每日5mg。在第5至第7天之间检测西罗莫司谷浓度，必要时调整维持剂量。

初始环孢素剂量可达每日7mg/kg，分次给药。随后调整剂量以达到目标谷血药浓度。最低泼尼松剂量为每日5mg，可使用抗体诱导治疗。

5、成人

(1)、肾同种异体移植

体重≥40kg的成人：负荷剂量应相当于维持剂量的3倍；例如，在从头肾移植受者中，负荷剂量为6mg，维持剂量为每日2mg。

在总体患者群体中，较高的负荷和维持剂量（负荷剂量15mg，随后维持剂量每日5mg）未显示出疗效优势。与每日5mg的剂量相比，每日2mg的维持剂量具有更优的安全性特征。

体重<40kg的成人：初始时，在从头肾移植受者中负荷剂量为3mg/m²。维持剂量为每日1mg/m²。

建议对所有患者进行治疗药物监测，以将西罗莫司血药浓度维持在推荐范围内。

(2)、低至中度免疫风险患者停用环孢素后的西罗莫司治疗

随着环孢素在4至8周内逐渐停用，增加西罗莫司剂量以维持目标全血谷浓度在移植后第一年为16–24ng/mL。此后，目标西罗莫司浓度应为12–20ng/mL。

(3)、高免疫风险患者

接受西罗莫司和环孢素联合治疗的体重≥40kg的成人：移植后第1天负荷剂量≤15mg。

第2天，初始维持剂量为每日5mg。

在第5至第7天之间检测西罗莫司谷浓度；必要时调整维持剂量。

初始环孢素剂量可达每日7mg/kg，分次给药。随后调整剂量以达到目标谷血药浓度。最低泼尼松剂量为每日5mg，可使用抗体诱导治疗。

6、淋巴管平滑肌瘤病

初始剂量为每日2mg。在10-20天内检测全血谷浓度；调整剂量以将浓度维持在5-15ng/mL之间。如果后续需要调整剂量，生产商声明可根据以下公式估算新剂量：新西罗莫司剂量=当前西罗莫司剂量×(目标浓度÷当前浓度)

7、特殊人群

(1)、肝功能不全

轻度或中度肝功能不全患者应将维持剂量减少约三分之一，重度肝功能不全患者减少约二分之一；负荷剂量无需调整。

(2)、肾功能不全

无需调整剂量。

(3)、低体重

对于年龄≥13岁且体重<40kg的患者，预防肾移植排斥反应的西罗莫司初始剂量应根据体表面积定为每日1mg/m²，负荷剂量为3mg/m²。

(4)、老年患者

仅基于高龄进行常规剂量调整似乎没有必要。然而，生产商建议谨慎选择剂量，通常从剂量范围的低端开始，这反映了该人群肝或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。

西罗莫司(Sirolimus)的禁忌症

已知对西罗莫司或其衍生物或西罗莫司制剂中的任何成分过敏。

西罗莫司(Sirolimus)的注意事项

1、感染易感性增加和淋巴瘤可能发展

可能增加对感染的易感性（包括机会性感染[如结核病]、致命性感染和脓毒症），并可能发展淋巴瘤或其他恶性肿瘤，特别是皮肤癌。

2、肝移植患者中过高死亡率、移植物丢失和肝动脉血栓形成

与其他免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司）联合使用，与从头肝移植受者肝动脉血栓形成、移植物丢失和死亡风险增加相关。

西罗莫司作为免疫抑制治疗在肝移植患者中的安全性和有效性尚未确立；生产商不推荐此类用途。

3、肺移植患者支气管吻合口裂开

有报道称，在从头肺移植患者中，联合使用西罗莫司和其他免疫抑制剂发生了支气管吻合口裂开，多数是致命的。西罗莫司作为免疫抑制治疗在肺移植患者中的安全性和有效性尚未确立。

4、超敏反应

有超敏反应报道，包括过敏性反应或类过敏性反应、血管性水肿、剥脱性皮炎和超敏性血管炎。

5、血管性水肿

与血管性水肿相关。同时使用其他可引起血管性水肿的药物（如ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、非甾体抗炎药）可能增加发生血管性水肿的风险。

6、液体潴留和伤口愈合受损

有伤口愈合受损或延迟的报道，包括淋巴囊肿和伤口裂开。淋巴囊肿是肾移植已知的手术并发症，在西罗莫司治疗的患者中发生率更高，且似乎与剂量相关。移植手术后异常伤口愈合也有报道，包括筋膜裂开、切口疝和吻合口破裂（如伤口、血管、气道、输尿管、胆道）。

考虑采取适当措施以最小化此类并发症（即基于BMI选择患者、减少西罗莫司剂量、使用闭式负压引流、改进手术技术）。BMI>30kg/m²的患者异常伤口愈合风险可能增加。

7、高脂血症

有血清胆固醇和甘油三酯浓度升高需要治疗的报道，监测血清血脂，如果发生高脂血症，开始适当治疗（饮食、运动、降脂药物，根据指示）。

对于已存在高脂血症的患者，仔细考虑使用西罗莫司的风险/获益。

8、肾功能下降

与接受环孢素联合安慰剂或硫唑嘌呤的患者相比，同时接受环孢素和西罗莫司的患者血清肌酐（Scr）升高和肾小球滤过率（GFR）下降。

在接受包括西罗莫司和环孢素的维持免疫抑制方案的患者中，密切监测肾功能。对于Scr升高或上升的患者，考虑适当调整免疫抑制方案，包括停用西罗莫司和/或环孢素。

对于低至中度免疫风险的患者，考虑仅在潜在获益大于可能风险时，在移植后>4个月联合使用西罗莫司和环孢素。

谨慎使用其他肾毒性药物，在移植物功能延迟恢复的患者中，西罗莫司可能延迟肾功能的恢复。

9、蛋白尿

在维持期肾移植受者中，从钙调神经磷酸酶抑制剂（如环孢素、他克莫司）转换为西罗莫司后，常观察到尿蛋白排泄增加。此类转换的安全性和有效性尚未确立。

建议对接受西罗莫司治疗的患者进行定期的尿蛋白定量监测。如果出现蛋白尿，早期治疗可能有助于防止对移植物生存的长期不良影响。

10、潜伏性病毒感染

免疫抑制患者，包括接受西罗莫司的患者，潜伏性病毒感染再激活的风险增加。

11、BK病毒相关性肾病（BKVN）

在免疫抑制的肾移植患者中观察到BKVN，包括接受西罗莫司的患者。主要见于肾移植患者（通常在移植后第一年内）；可能导致严重的移植物功能障碍和/或移植物丢失。风险似乎与总体免疫抑制程度相关，而非特定免疫抑制剂的使用。

监测患者是否有BKVN迹象（如肾功能恶化）；如果发生BKVN，应开始早期治疗并考虑首先减少免疫抑制治疗。经验性使用的治疗方法包括抗病毒治疗（如西多福韦）、来氟米特、静脉注射免疫球蛋白和氟喹诺酮类抗生素；需要更多的经验和良好对照的研究来确定最佳治疗方案。

12、进行性多灶性白质脑病（PML）

有报道称，接受免疫抑制剂（包括西罗莫司）的患者发生PML，这是一种由多瘤病毒JC（也称为JC病毒）引起的机会性病毒性脑感染。风险因素包括免疫抑制疗法和免疫功能受损。

通常表现为偏瘫、情感淡漠、意识模糊、认知障碍和共济失调；对于出现神经系统表现的任何免疫受损患者，应考虑PML的可能诊断。根据临床需要考虑咨询神经科医生。

13、间质性肺病/非感染性肺炎

有间质性肺病（ILD）病例报道（包括肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）和肺纤维化），部分致命，且未发现感染性病因。在一些病例中，ILD伴有肺动脉高压（包括肺动脉高压（PAH））作为继发事件。风险可能随着西罗莫司谷浓度的增加而增加。在一些病例中，停用西罗莫司或减少剂量后ILD消退。

14、不联合环孢素的从头使用

未在肾移植患者中确立不联合环孢素从头使用的安全性和有效性。

钙调神经磷酸酶抑制剂诱导的HUS/TTP/TMA风险增加

与钙调神经磷酸酶抑制剂（如环孢素、他克莫司）联合使用可能增加溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病（HUS/TTP/TMA）的风险。

15、抗菌预防

有报道称，未接受抗菌预防的西罗莫司治疗患者发生耶氏肺孢子菌（旧称卡氏肺孢子虫）肺炎。生产商推荐在移植后1年内进行耶氏肺孢子菌肺炎的抗菌预防。

生产商推荐在移植后3个月内进行巨细胞病毒（CMV）预防，特别是对于CMV疾病风险增加的患者。

16、皮肤癌

免疫抑制治疗增加皮肤癌风险。限制阳光和其他紫外线照射；建议使用防护服、太阳镜和高防护系数的广谱防晒霜。

17、免疫接种

治疗期间避免使用活疫苗，包括麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎疫苗、卡介苗、黄热病疫苗、水痘疫苗和TY21a伤寒疫苗。免疫抑制剂可能影响疫苗接种的应答；因此，在西罗莫司治疗期间接种疫苗的效果可能较差。

西罗莫司(Sirolimus)的特殊人群用药

1、妊娠

基于动物研究及其作用机制，具有胎儿潜在危害。动物研究表明该药在亚治疗剂量下具有胚胎毒性和胎儿毒性，告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

在大鼠乳汁中分布；尚不清楚是否分布于人乳中。尚不清楚该药对母乳喂养儿童或乳汁产生是否有任何影响。考虑母乳喂养的已知益处以及母亲对该药的需求和对母乳喂养婴儿的潜在不良影响。

3、女性和男性生殖潜能

如果给予妊娠女性，具有胎儿潜在危害。建议有生殖潜能的女性在开始治疗前、治疗期间以及完成西罗莫司治疗后12周内使用高效避孕。

基于动物发现，男性和女性生育能力可能因西罗莫司治疗而受损。

4、儿科使用

尚未在13岁以下儿童中确立用于预防肾移植排斥反应的安全性和有效性。

已在13岁及以上低至中度免疫风险的儿科和青少年肾移植患者中确立安全性和有效性。

在18岁以下高免疫风险（即，有≥1次急性排斥反应史和/或存在慢性移植物肾病）的儿科和青少年肾移植患者中的安全性和有效性数据不支持长期使用，因为与基于钙调神经磷酸酶抑制剂的方案相比，血脂异常和肾功能恶化的发生率更高，且未显示出治疗获益。

尚未在18岁以下儿科患者中确立治疗淋巴管平滑肌瘤病的安全性和有效性。

5、老年使用

研究未纳入足够数量的65岁以上患者以确定老年患者的反应是否与年轻患者不同。未发现老年患者与年轻患者之间的反应差异。

6、肝功能不全

消除延长，建议对所有肝功能不全患者调整维持剂量并进行治疗药物监测。

西罗莫司作为免疫抑制治疗在肝移植患者中的安全性和有效性尚未确立；不推荐此类用途。

西罗莫司(Sirolimus)的常见不良反应

1、肾移植（≥30%）

外周性水肿、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、血清肌酐浓度升高、便秘、腹痛、腹泻、头痛、发热、尿路感染、贫血、恶心、关节痛、疼痛和血小板减少。

2、淋巴管平滑肌瘤病（≥20%）

口腔炎、腹泻、腹痛、恶心、鼻咽炎、痤疮、胸痛、外周性水肿、上呼吸道感染、头痛、头晕、肌痛和高胆固醇血症。

西罗莫司(Sirolimus)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物

(1)、CYP3A4抑制剂：潜在的药代动力学相互作用（增加西罗莫司血药浓度）。

(2)、CYP3A4诱导剂：潜在的药代动力学相互作用（降低西罗莫司血药浓度）。

2、肾毒性药物

与肾毒性药物（如氨基糖苷类、两性霉素B）同时使用可能增加肾毒性风险；谨慎使用。

西罗莫司(Sirolimus)的药代动力学

1、吸收

(1)、生物利用度：从胃肠道吸收迅速但差。口服溶液后，健康个体约1小时达血药峰浓度，肾移植受者约2小时达峰。口服溶液的全身利用度约为14%，片剂的生物利用度比溶液高约27%。

(2)、食物：与空腹相比，高脂肪餐条件下服用西罗莫司使平均总暴露量增加23%-35%；食物对峰浓度的的影响不一致，取决于所评估的剂型。

2、分布

广泛分布于血液有形成分中（在稳定的肾同种异体移植受者中，西罗莫司的平均血液-血浆比为36）。

在动物乳汁中分布；尚不清楚西罗莫司是否分布于人乳或通过胎盘。

血浆蛋白结合率约92%（主要是白蛋白[97%]；还有α1-酸性糖蛋白和脂蛋白）。

3、代谢

在肠壁和肝脏中通过CYP3A4广泛代谢；也是P-糖蛋白的底物；有7种主要代谢物。在人全血中主要以西罗莫司形式存在；西罗莫司贡献了>90%的免疫抑制活性。

4、消除途径

主要经粪便排泄（91%）。终末消除半衰期：在稳定的肾移植患者中约为62小时。

西罗莫司(Sirolimus)的特殊人群药代动力学

在65岁以上的肾移植患者中，西罗莫司谷浓度与18-65岁成人中观察到的相似。

在轻度、中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分级A、B和C级）患者中，AUC分别增加43%、94%和189%；随着肝功能不全严重程度的增加，观察到平均西罗莫司消除半衰期稳步增加，按体重归一化的平均西罗莫司清除率下降。

西罗莫司(Sirolimus)的储存

片剂置于密闭、避光容器中，20°C–25°C保存。西罗莫司(Sirolimus)是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，也是一种免疫抑制剂。