厄洛替尼(Erlotinib)详细说明书：适应症、用法用量、不良反应、注意事项

厄洛替尼（商品名：Tarceva；通用名：Erlotinib）是由OSIP harmaceuticals,LLC（阿斯利康制药美国公司的关联公司）研发的一种口服靶向药物，于2004年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。

一、适应症

非小细胞肺癌

适用于治疗经FDA批准的检测方法证实肿瘤存在表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子（L858R）替换突变的转移性非小细胞肺癌患者。

可作为一线治疗、维持治疗，或在至少一种既往化疗方案进展后的二线及以上治疗。

适用限制：

对于肿瘤存在其他EGFR突变的非小细胞肺癌患者，厄洛替尼的安全性和有效性尚未确立。

不建议厄洛替尼与铂类化疗联合使用。

胰腺癌

与吉西他滨联合，用于局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌患者的一线治疗。

二、用法用量

非小细胞肺癌患者的选择

基于肿瘤或血浆样本中EGFR19号外显子缺失或21号外显子（L858R）替换突变的存在情况，选择接受厄洛替尼治疗的转移性非小细胞肺癌患者。如果在血浆样本中未检测到这些突变，如有可用的肿瘤组织，应检测肿瘤组织。

非小细胞肺癌推荐剂量

厄洛替尼用于非小细胞肺癌的推荐每日剂量为150毫克，空腹服用，即至少在进食前1小时或进食后2小时服用。治疗应持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。

胰腺癌推荐剂量

厄洛替尼用于胰腺癌的推荐每日剂量为100毫克，每日一次，与吉西他滨联合使用。空腹服用，即至少在进食前1小时或进食后2小时服用。治疗应持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。

 图片来自公开渠道（如FDA官网、Drugs官网、原研药厂官网等），仅供参考。

三、厄洛替尼剂量调整

间质性肺病

疑似ILD时暂停用药；确诊ILD后永久停药。

肝脏毒性

无基线肝损伤患者：总胆红素＞3倍正常上限或转氨酶＞5倍正常上限时暂停用药，考虑停药。

有基线肝损伤或胆道梗阻患者：胆红素较基线翻倍或转氨酶较基线三倍升高时暂停用药，考虑停药。

严重肝毒性持续三周未明显改善或消退时永久停药。

肾脏毒性

严重（CTCAE3-4级）肾毒性时暂停用药，考虑停药。

胃肠道毒性

胃肠道穿孔时永久停药；严重腹泻经药物治疗（如洛哌丁胺）无改善时暂停用药。

皮肤毒性

（1）严重大疱性、水疱性或剥脱性皮肤病变时永久停药。

（2）严重皮疹经药物治疗无改善时暂停用药。

眼部毒性

（1）角膜穿孔或严重溃疡时永久停药。

（2）3-4级角膜炎或2级角膜炎持续超过2周时暂停用药。

（3）急性/恶化的眼部疾病（如眼痛）时暂停用药，考虑停药。

CYP3A4抑制剂

（1）与强效CYP3A4抑制剂或CYP3A4和CYP1A2双重抑制剂合用时，如出现严重反应，将厄洛替尼剂量每次减少50毫克。

（2）尽可能避免合用。

CYP3A4诱导剂

（1）与CYP3A4诱导剂合用时，每2周将厄洛替尼剂量增加50毫克，最大耐受剂量可达450毫克。

（2）尽可能避免合用。

同时吸烟

（1）吸烟患者每2周将厄洛替尼剂量增加50毫克，最大剂量可达300毫克。

（2）戒烟后立即将剂量恢复至推荐剂量（150毫克/日或100毫克/日）。

四、剂型与规格

150毫克片剂

圆形、双凸面、直边，白色薄膜衣片，一侧用深红色印有“T”和“150”，另一侧为空白。

五、禁忌症

尚不明确。

六、不良反应

非小细胞肺癌

接受厄洛替尼治疗的患者中，最常见（≥30%）的不良反应为腹泻、乏力、皮疹、咳嗽、呼吸困难和食欲下降。

胰腺癌

胰腺癌患者接受厄洛替尼100毫克联合吉西他滨治疗时，最常见的不良反应为乏力、皮疹、恶心、食欲减退和腹泻。

厄洛替尼联合吉西他滨组中，发生率＜5%的严重不良反应（≥3级NCI-CTC）包括晕厥、心律失常、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血（包括血栓性微血管病性溶血性贫血伴血小板减少）、心肌梗死/缺血、脑血管意外（包括脑出血）和肾功能不全。

上市后报告的不良反应

肌肉骨骼和结缔组织疾病：与他汀类药物合用时可能出现肌病，包括横纹肌溶解症。

眼部疾病：包括葡萄膜炎在内的眼部炎症。

七、注意事项

间质性肺病

（1）厄洛替尼治疗可能导致严重的间质性肺病，包括致命病例。

（2）若患者出现新的或进行性的、无法解释的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗，等待诊断评估。

（3）如果确诊间质性肺病，应永久停用厄洛替尼。

肾功能衰竭

（1）厄洛替尼治疗可能导致肝肾综合征、严重急性肾功能衰竭（包括致命病例）和肾功能不全。

（2）肾功能衰竭可能源于基础肝功能不全的加重或严重脱水。

（3）对于出现严重肾功能不全的患者，应暂停厄洛替尼治疗，直至肾毒性消退。

（4）在厄洛替尼治疗期间，应定期监测肾功能和血清电解质。

肝毒性（无论是否存在肝损伤）

（1）即使患者肝功能正常，厄洛替尼治疗也可能导致肝衰竭和肝肾综合征（包括致命病例）。

（2）有基线肝损伤的患者，肝毒性风险增加。

（3）在厄洛替尼治疗期间，应定期进行肝功能检测（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶）。

（4）对于有基线肝损伤或胆道梗阻的患者，需要增加肝功能监测频率。

（5）无基线肝损伤患者，若总胆红素＞3倍正常上限或转氨酶＞5倍正常上限，应暂停厄洛替尼治疗。

（6）有基线肝损伤或胆道梗阻患者，若胆红素较基线翻倍或转氨酶较基线三倍升高，应暂停厄洛替尼治疗。

（7）如果符合上述标准的肝功能异常在三周内未明显改善或消退，应停用厄洛替尼。

胃肠道穿孔

（1）厄洛替尼治疗可能导致胃肠道穿孔（包括致命病例）。

（2）同时接受抗血管生成药物、皮质类固醇、非甾体抗炎药（NSAIDs）或紫杉烷类化疗的患者，或有消化性溃疡病史或憩室病病史的患者，穿孔风险可能增加。

（3）发生胃肠道穿孔的患者应永久停用厄洛替尼。

大疱性和剥脱性皮肤疾病

（1）厄洛替尼治疗可能导致大疱性、水疱性和剥脱性皮肤病变，包括疑似史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症的病例，部分病例可能致命。

（2）患者若出现严重的大疱性、水疱性或剥脱性皮肤病变，应停用厄洛替尼。

脑血管意外

胰腺癌患者使用厄洛替尼治疗时，脑血管意外的风险增加。

血栓性微血管病性溶血性贫血

胰腺癌患者使用厄洛替尼治疗时，血栓性微血管病性溶血性贫血的风险增加。

眼部疾病

（1）厄洛替尼治疗可能导致泪液分泌减少、睫毛异常生长、干燥性角结膜炎或角膜炎，严重时可能导致角膜穿孔或溃疡。

（2）患者若出现急性或恶化的眼部疾病（如眼痛），应暂停或停用厄洛替尼治疗。

服用华法林患者的出血风险

（1）厄洛替尼与华法林同时使用时，可能导致国际标准化比值（INR）升高，引发严重且致命的出血。

（2）对于服用华法林或其他香豆素衍生物抗凝剂的患者，在厄洛替尼治疗期间应定期监测凝血酶原时间和INR。

胚胎-胎儿毒性

（1）根据动物数据及其作用机制，厄洛替尼对孕妇给药可能导致胎儿伤害。

（2）在器官形成期给予兔子厄洛替尼，暴露量约为推荐人体每日剂量150毫克暴露量的3倍时，会导致胚胎-胎儿致死和流产。

（3）告知孕妇厄洛替尼对胎儿的潜在风险。

（4）建议有生殖潜力的女性在治疗期间及最后一剂厄洛替尼后1个月内使用有效的避孕措施。

八、药物相互作用

CYP3A4抑制剂

（1）厄洛替尼与强效CYP3A4抑制剂或CYP3A4和CYP1A2双重抑制剂合用时，会增加厄洛替尼的暴露量。

（2）厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，其次通过CYP1A2代谢。

（3）厄洛替尼暴露量增加可能会增加暴露相关毒性的风险。

（4）避免厄洛替尼与强效CYP3A4抑制剂合用。

（5）如果无法避免合用，应减少厄洛替尼的剂量。

CYP3A4诱导剂

（1）在使用厄洛替尼前，若患者接受过CYP3A4诱导剂治疗，会降低厄洛替尼的暴露量。

（2）如果无法避免与CYP3A4诱导剂合用，应增加厄洛替尼的剂量。

CYP1A2诱导剂和吸烟

（1）吸烟会降低厄洛替尼的暴露量。

（2）避免吸烟，避免厄洛替尼与中度CYP1A2诱导剂（如特立氟胺、利福平或苯妥英钠）合用。

（3）如果患者吸烟或无法避免与中度CYP1A2诱导剂合用，应增加厄洛替尼的剂量。

升高胃pH的药物

（1）厄洛替尼的溶解度具有pH依赖性，随pH升高而降低。厄洛替尼与质子泵抑制剂（如奥美拉唑）合用时，厄洛替尼的暴露量（AUC）降低46%，最大血药浓度（Cmax）降低61%。

（2）厄洛替尼在服用300毫克H2受体拮抗剂（如雷尼替丁）2小时后给药，厄洛替尼的AUC降低33%，Cmax降低54%。

（3）如果患者需要服用H2受体拮抗剂，厄洛替尼应在H2受体拮抗剂给药10小时后服用，且至少在下次H2受体拮抗剂给药前2小时服用。

（4）如果需要使用抗酸剂，厄洛替尼与抗酸剂的给药时间应间隔数小时。对于质子泵抑制剂，尽可能避免合用。

抗凝剂

（1）已有报告显示，接受厄洛替尼治疗的患者与香豆素衍生物抗凝剂（包括华法林）合用时，会导致INR升高和出血不良反应，部分病例可能致命。

（2）对于服用香豆素衍生物抗凝剂的患者，应定期监测凝血酶原时间或INR。不建议调整厄洛替尼的剂量。

九、特殊人群用药

妊娠

（1）根据动物数据及其作用机制，厄洛替尼对孕妇给药可能导致胎儿伤害。

（2）关于孕妇使用厄洛替尼的可用数据有限，不足以评估重大出生缺陷或流产的风险。

（3）告知孕妇厄洛替尼对胎儿的潜在风险。

哺乳

（1）没有关于厄洛替尼在人乳中存在的情况、厄洛替尼对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产生的影响的数据。

（2）由于厄洛替尼可能对母乳喂养婴儿造成严重不良反应，包括间质性肺病、肝毒性、大疱性和剥脱性皮肤疾病、血栓性微血管病性溶血性贫血伴血小板减少、眼部疾病和腹泻。

（3）建议哺乳期女性在厄洛替尼治疗期间及最后一剂后2周内不要母乳喂养。

有生殖潜力的女性和男性

（1）避孕：厄洛替尼对孕妇给药可能导致胎儿伤害。

（2）建议有生殖潜力的女性在厄洛替尼治疗期间及最后一剂后1个月内使用有效的避孕措施。

儿科用药

厄洛替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

老年用药

65岁及以上受试者与65岁以下受试者在安全性或有效性方面未观察到总体差异。

肝损伤患者

（1）即使患者肝功能正常，厄洛替尼治疗也可能导致肝衰竭和肝肾综合征（包括致命病例）。

（2）有基线肝损伤的患者，肝毒性风险增加。

（3）对于总胆红素高于正常上限（ULN）或Child-PughA、B和C级肝损伤患者，在厄洛替尼治疗期间应进行监测。

（4）对于总胆红素＞3倍正常上限的患者，使用厄洛替尼治疗时应加强监测。

十、药物过量

对于药物过量或疑似药物过量的患者，应暂停厄洛替尼治疗，并采取对症治疗。

十一、有效期

24个月。

十二、储存条件

厄洛替尼储存温度为25℃；允许在15℃-30℃（59℉-86℉）之间波动。见美国药典控制室温。

十三、药代动力学

吸收

口服后，厄洛替尼的吸收约为60%。给药后4小时达到血药峰浓度。

食物的影响：食物可使厄洛替尼的生物利用度提高至约100%。

分布

厄洛替尼与血浆白蛋白和α-1酸性糖蛋白（AAG）的结合率为93%。

厄洛替尼的表观分布容积为232升。

消除

在接受单药厄洛替尼二线/三线治疗的患者中，厄洛替尼的中位消除半衰期为36.2小时。因此，达到稳态血药浓度的时间为7-8天。

代谢

体外研究表明，厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，其次通过CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代谢。

排泄

口服100毫克剂量后，91%的剂量被回收：83%通过粪便排泄（1%为原形药物），8%通过尿液排泄（0.3%为原形药物）。