阿帕他胺(Apalutamide)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

阿帕他胺(Apalutamide)于2020年8月14日在中国获得批准上市，用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)、非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)成年男性患者。

阿帕他胺(Apalutamide)的适应症

阿帕他胺用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌，适用于同时接受促性腺激素释放激素类似物治疗或已接受双侧睾丸切除术的患者。指南推荐雄激素剥夺疗法联合阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺、恩杂鲁胺或多西他赛用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌。

阿帕他胺用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌，适用于同时接受促性腺激素释放激素类似物治疗或已接受双侧睾丸切除术的患者。对于具有高转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌患者，推荐使用雄激素受体拮抗剂（即达罗他胺、阿帕他胺、恩杂鲁胺）。

阿帕他胺(Apalutamide)的用法用量

1、一般事项

治疗前筛查

评估患者的骨折和跌倒风险。

2、患者监测

监测缺血性心脏病和脑血管疾病的体征和症状。优化心血管危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常）的管理。

对于有骨折风险的患者，监测并管理骨折风险。

监测患者是否发生严重皮肤不良反应。

监测患者是否存在提示间质性肺病/肺炎的症状（例如呼吸困难、咳嗽、发热）。

3、其他一般考虑事项

接受阿帕他胺治疗的患者应同时接受促性腺激素释放激素类似物治疗，除非他们已接受双侧睾丸切除术。

4、给药方法

每日一次口服，可与食物同服或空腹服用。整片吞服，请勿压碎或掰开药片。

对于吞咽困难的患者，可将阿帕他胺分散在非碳酸水中，然后与橙汁、苹果酱或额外的水一同服用。将整个处方剂量的阿帕他胺药片放入杯中；请勿压碎或掰开药片。对于240毫克规格的药片，加入约2茶匙（10毫升）非碳酸水，使药片完全浸没在水中。对于60毫克规格的药片（处方剂量为240毫克、180毫克或120毫克），加入约4茶匙（20毫升）非碳酸水，使药片完全浸没在水中。等待2分钟直至药片崩解，然后搅拌混合物。加入2汤匙（30毫升）橙汁、苹果酱或额外的水并搅拌混合物。立即吞服混合物。用足量水冲洗杯子以确保服用全部剂量，并立即饮用。请勿将阿帕他胺与非碳酸水、橙汁或苹果酱的混合物储存以备后用。

阿帕他胺片剂可通过饲管（8French或更大）给药。对于240毫克规格的药片，将药片放入至少20毫升的注射器针筒中，抽取10毫升非碳酸水到注射器中。对于60毫克规格的药片（处方剂量为240毫克、180毫克或120毫克），将整个处方剂量的药片放入至少50毫升的注射器针筒中，抽取20毫升非碳酸水到注射器中。等待10分钟，然后剧烈摇晃注射器使内容物完全分散。立即通过饲管给药。用非碳酸水重新填充注射器并再次给药。重复此过程，直到注射器或饲管中没有药片残留。

5、剂量

(1)、转移性去势抵抗性前列腺癌

口服，240毫克每日一次（以四片60毫克片剂或一片240毫克片剂的形式给予）。

(2)、非转移性去势抵抗性前列腺癌

口服，240毫克每日一次（以四片60毫克片剂或一片240毫克片剂的形式给予）。

6、针对毒性的剂量调整

口服，如果出现不可耐受的不良反应或3级或更高级别的毒性，应中断治疗，直至症状改善至1级或更低或恢复到基线水平；然后可在减量或不减量的情况下恢复治疗。如果需要减量，将剂量减少至每日一次180毫克或120毫克。

对于3级或4级脑血管和缺血性心血管事件，应考虑永久停用阿帕他胺。对于严重间质性肺病/肺炎或在未确定间质性肺病/肺炎其他病因的情况下，或对于确诊的严重皮肤不良反应或其他4级皮肤反应，应永久停用阿帕他胺。

7、特殊人群剂量调整

(1)、肝功能损害

轻度或中度肝功能损害（Child-PughA级或B级）：无需调整初始剂量。

严重肝功能损害（Child-PughC级）：尚未研究。

(2)、肾功能损害

轻度至中度肾功能损害（eGFR30–89mL/分钟/1.73m²）：无需调整初始剂量。

严重肾功能损害（eGFR≤29mL/分钟/1.73m²）：尚未研究。

(3)、老年患者

无特殊剂量建议；主要疗效研究中的大多数患者为老年人。

阿帕他胺(Apalutamide)的禁忌症

无。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

阿帕他胺(Apalutamide)的注意事项

1、脑血管和缺血性心血管事件

有报道出现脑血管和缺血性心血管事件，包括导致死亡的事件。临床研究排除了在随机分组前6个月内有不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、中风或短暂性脑缺血发作病史的患者。

在阿帕他胺治疗期间，监测缺血性心脏病和脑血管疾病的体征和症状。优化心血管危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常）的管理，并考虑对3级和4级事件停用阿帕他胺。

2、骨折

有骨折报告。在主要疗效研究中，非转移性去势抵抗性前列腺癌患者发生骨折的中位时间为314天（范围：20–953天），转移性去势敏感性前列腺癌患者为56天（范围：2–111天）。这些临床研究中未常规进行骨密度评估和使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。

评估患者的骨折风险。根据既定治疗指南监测和管理有骨折风险的患者；考虑使用骨靶向药物治疗。

3、跌倒

有跌倒报告，在老年患者中观察到频率增加。跌倒与意识丧失或癫痫发作无关，评估患者的跌倒风险。

4、癫痫发作

有癫痫发作报告。发作发生在开始用药后159–650天。主要疗效研究排除了有癫痫病史、有癫痫诱发因素或同时使用可降低癫痫阈值或诱发癫痫药物的患者。

尚不清楚抗惊厥药是否能预防接受阿帕他胺治疗的患者发生癫痫。癫痫发作后恢复治疗的安全性尚未确定；如果发生癫痫，应永久停止治疗。

5、严重皮肤不良反应

有致命和危及生命的严重皮肤不良反应（例如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症和伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应[DRESS]）的报告。告知患者这些反应的体征和症状（例如发热前驱症状、流感样症状、粘膜病变、进行性皮疹或淋巴结肿大），并监测其发生。

如果怀疑发生严重皮肤不良反应，应中断阿帕他胺治疗，直至确定反应原因。咨询皮肤科医生。如果确诊为严重皮肤不良反应（或其他4级皮肤反应），应永久停用阿帕他胺。

6、间质性肺病/肺炎

治疗期间可能发生致命和危及生命的间质性肺病或肺炎。监测患者是否出现提示间质性肺病/肺炎的新发或恶化症状（例如呼吸困难、咳嗽、发热）。如果怀疑间质性肺病/肺炎，应立即暂停治疗。对于患有严重间质性肺病/肺炎或未确定间质性肺病/肺炎其他潜在原因的患者，应永久停止治疗。

7、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害并导致妊娠终止。尚未在女性中确立安全性和有效性。在器官形成期及之后给妊娠大鼠口服阿帕他胺时，报告了胎儿异常和胚胎胎儿致死。

有生育能力女性伴侣的男性在治疗期间和末次给药后3个月内应使用有效的避孕方法。此外，男性在治疗期间和末次给药后3个月内不应捐献精子。接受该药物的男性患者在与孕妇发生性行为时应使用避孕套。

阿帕他胺(Apalutamide)的特殊人群用药

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害并可能导致妊娠终止。尚未在女性中确立安全性和有效性。在器官形成期及之后给妊娠大鼠口服阿帕他胺时，报告了胎儿异常和胚胎胎儿致死。

2、哺乳期

尚未在女性中确立安全性和有效性。未知阿帕他胺或其代谢物是否会分布到人乳中、影响乳汁生成或影响哺乳婴儿。

3、有生育能力的女性和男性

有生育能力女性伴侣的男性在治疗期间和末次给药后3个月内应使用有效的避孕方法。此外，男性在治疗期间和末次给药后3个月内不应捐献精子。接受该药物的男性患者在与孕妇发生性行为时应使用避孕套。

基于动物研究，阿帕他胺可能损害男性生育能力。

4、儿童用药

尚未在儿科患者中确立安全性和有效性。

5、老年用药

与年轻成人相比，疗效总体上无差异。在阿帕他胺治疗的患者中，<65岁、65–74岁和≥75岁的患者发生3级或4级不良反应的比例分别为39%、41%和49%。<65岁、65–74岁和≥75岁的患者中跌倒发生率分别为8%、10%和19%。

6、肝功能损害

轻度或中度肝功能损害不会显著改变阿帕他胺或N-去甲基阿帕他胺的暴露量和蛋白结合率。在严重肝功能损害患者中未确立药代动力学。

7、肾功能损害

轻度或中度肾功能损害不会显著改变阿帕他胺或N-去甲基阿帕他胺的暴露量。在严重肾功能损害患者中未确立药代动力学。

阿帕他胺(Apalutamide)的不良反应

在接受阿帕他胺治疗的患者中发生率≥10%的不良反应包括疲劳、关节痛、皮疹、食欲减退、跌倒、体重减轻、高血压、潮热、腹泻和骨折。

阿帕他胺(Apalutamide)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物

(1)、强效CYP2C8或3A4抑制剂：阿帕他胺总活性形式（游离阿帕他胺加上经效价调整的游离N-去甲基阿帕他胺）的稳态暴露量可能增加。无需调整初始剂量；根据耐受性调整阿帕他胺剂量。

(2)、中度或轻度CYP2C8或3A4抑制剂：不太可能发生临床重要的药代动力学相互作用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

(1)、CYP3A4、2C9或2C19底物：CYP3A4、2C9或2C19底物的暴露量可能减少。避免同时使用；考虑使用不由这些同工酶代谢的替代药物。如果无法避免同时使用，监测CYP3A4、2C9或2C19底物的疗效是否降低。

(2)、CYP2C8底物：不太可能发生临床重要的药代动力学相互作用。

3、影响P-糖蛋白转运或受其影响的药物

(1)、P-gp抑制剂或诱导剂：不太可能发生药代动力学相互作用。P-gp不限制阿帕他胺的吸收。

(2)、P-gp底物：P-gp底物的暴露量可能减少。如果必须同时使用，应谨慎行事，并监测P-gp底物的疗效是否降低。

4、受乳腺癌耐药蛋白和/或有机阴离子转运多肽1B1影响的药物

BCRP或OATP1B1底物：BCRP或OATP1B1底物的暴露量可能减少。如果必须同时使用，应谨慎行事，并监测BCRP或OATP1B1底物的疗效是否降低。

5、经尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶代谢的药物

UGT底物：UGT底物的暴露量可能减少，如果必须同时使用，应谨慎行事，并监测UGT底物的疗效是否降低。

6、受其他转运体影响的药物

OAT3底物：不太可能发生药代动力学相互作用。

7、影响胃酸度的药物

增加胃pH值的药物：对阿帕他胺溶解度或生物利用度产生临床重要影响的可能性不大。

阿帕他胺(Apalutamide)的作用机制

竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合；作用机制与恩杂鲁胺相似。

直接与雄激素受体的配体结合域结合，并抑制活化雄激素受体的核转位、雄激素受体复合物与DNA的雄激素依赖性结合，以及在过表达雄激素受体的细胞中雄激素受体介导的基因转录。

与雄激素受体的结合亲和力是比卡鲁胺的7–10倍。

主要代谢物N-去甲基阿帕他胺在体外的抗雄激素活性约为阿帕他胺的三分之一。

在小鼠去势抵抗性前列腺癌异种移植模型中，减少肿瘤生长并诱导肿瘤细胞凋亡，从而导致肿瘤体积减小。

在体外表现出与恩杂鲁胺相似的抗雄激素活性，但在去势抵抗性前列腺癌异种移植模型中显示出更强的活性。

在小鼠中给予等效剂量时，阿帕他胺和恩杂鲁胺在异种移植肿瘤中的稳态浓度相似，但阿帕他胺的稳态血浆和中枢神经系统浓度分别比恩杂鲁胺低2-4倍和4倍。阿帕他胺较高的小鼠肿瘤/血浆比和肿瘤/CNS比是否能转化为较低的不良反应风险（包括癫痫发作和其他CNS毒性）仍有待确定。

与传统的抗雄激素药物（如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特）不同，但与恩杂鲁胺相似，阿帕他胺在过表达雄激素受体的细胞中不表现出激动活性。

阿帕他胺(Apalutamide)的药代动力学

1、吸收

平均绝对生物利用度约为100%，口服给药后，血浆峰浓度在中位时间2小时达到。

每日一次给药4周后达到稳态浓度，蓄积约五倍。

在每日一次30–480毫克的剂量范围内，药代动力学与剂量成比例。

高脂餐将血浆峰浓度时间延迟约2小时，但不会显著影响血浆峰浓度或AUC。

当药片在苹果酱中分散时，未观察到血浆峰浓度或AUC出现临床相关变化。

血浆浓度：单次服用240毫克阿帕他胺后，阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺分别占总药物暴露量的45%和44%。

2、分布

未知阿帕他胺或N-去甲基阿帕他胺是否会分布到乳汁中。

血浆蛋白结合率

阿帕他胺：96%，与血浆浓度无关。

N-去甲基阿帕他胺：95%，与血浆浓度无关。

3、代谢

主要经由CYP2C8和3A4代谢，形成主要活性代谢物N-去甲基阿帕他胺。在单次给药后，CYP2C8和3A4对阿帕他胺代谢的贡献分别约为58%和13%；在稳态时，分别约为40%和37%。

阿帕他胺的清除率随重复给药而增加，表明其通过CYP3A4诱导自身代谢。

4、消除

通过尿液（65%；1.2%为原形药物，2.7%为N-去甲基阿帕他胺）和粪便（24%；1.5%为原形药物，2%为N-去甲基阿帕他胺）排泄，半衰期约3天。

阿帕他胺(Apalutamide)的特殊人群用药

1、轻度或中度肝功能损害（Child-PughA级或B级）：对阿帕他胺或N-去甲基阿帕他胺的AUC无临床重要影响。

2、严重肝功能损害（Child-PughC级）：对药代动力学的影响尚未确定。

3、轻度或中度肾功能损害（eGFR30–89mL/分钟/1.73m²）：对阿帕他胺或N-去甲基阿帕他胺的AUC无临床重要影响。

4、严重肾功能损害（eGFR≤29mL/分钟/1.73m²）：对药代动力学的影响尚未确定。

5、年龄（范围：18–94岁）：对阿帕他胺或N-去甲基阿帕他胺的药代动力学无临床重要影响。

阿帕他胺(Apalutamide)的储存

口服片剂：在20–25°C下储存（允许在15–30°C之间运输）。避光防潮；保存在原包装中，请勿取出干燥剂。

温馨提示

1、告知患者跌倒和骨折的风险。

2、存在癫痫发作风险，讨论可能诱发癫痫的病症和可能降低癫痫阈值的药物。告知患者从事那些突然意识丧失可能对自己或他人造成严重伤害的活动所存在的风险。强调如果发生癫痫，立即告知临床医生的重要性。

3、阿帕他胺可能损害男性生育能力，告知患者在阿帕他胺治疗期间和末次给药后3个月内不应捐献精子。

强调告知临床医生现有或计划中的伴随治疗（包括处方药和非处方药以及膳食或草药补充剂）以及任何伴随疾病（例如癫痫）的重要性。