美国FDA授予恩诺单抗(Padcev)常规批准并扩大其适应症，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者

2021年7月9日，安斯泰来制药株式会社和西雅图遗传学公司今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予恩诺单抗(Padcev)在美国的常规批准，同时批准了一项新的适应症：用于治疗不适合含顺铂化疗且既往已接受过一种或多种治疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。不适合顺铂治疗的患者通常治疗选择有限且预后较差。

2019年，FDA曾加速批准恩诺单抗(Padcev)用于治疗既往在手术前（新辅助）或手术后（辅助）或在局部晚期或转移性尿路上皮癌背景下，已接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。从加速批准转为常规批准以及适应症的扩大，是基于两项在实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目下进行审评的补充生物制剂许可申请（sBLA）。

安斯泰来高级副总裁兼肿瘤治疗领域负责人AndrewKrivoshik医学博士、哲学博士表示："FDA将加速批准转为常规批准的决定，基于III期EV-301试验的数据，该试验的主要终点是接受恩诺单抗(Padcev)治疗与接受化疗治疗的患者的总生存期比较。借助恩诺单抗(Padcev)，医生首次可以在含铂治疗和免疫治疗之后，使用一种经FDA批准的、与化疗相比显示出总生存期获益的疗法来治疗晚期尿路上皮癌。"

EV-301试验比较了恩诺单抗(Padcev)与化疗在既往接受过含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者（n=608）中的疗效。在预先指定的中期分析时，试验中接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者（n=301）中位总生存期比接受化疗的患者（n=307）长3.9个月。两组的中位总生存期分别为12.9个月和9.0个月[风险比=0.70（95%置信区间[CI]：0.56，0.89），p=0.001]。最常见的全等级不良反应（≥20%）包括：皮疹、疲乏、周围神经病变、脱发、食欲减退、腹泻、瘙痒、恶心、便秘、味觉障碍、肌肉骨骼疼痛、眼干、发热、腹痛和贫血。

西雅图遗传学公司首席医学官RogerDansey医学博士表示："恩诺单抗(Padcev)是首个且唯一FDA批准的用于既往接受过免疫治疗且不适合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗法。得益于FDA的实时肿瘤学审评，我们能够尽早为这些患者提供恩诺单抗(Padcev)，由于年龄或合并症，他们的治疗选择非常有限。"

EV-201试验的队列2评估了恩诺单抗(Padcev)在既往接受过PD-1/L1抑制剂治疗、在本次治疗背景下未接受过含铂化疗、且不适合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（n=89）中的疗效。中位随访16个月后，根据盲态独立中心审查，接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者中有51%达到了客观缓解[95%CI：39.8，61.3]，中位缓解持续时间为13.8个月[95%CI：6.4，未达到]。最常见的全等级不良反应（≥20%）包括：皮疹、周围神经病变、脱发、疲乏、食欲减退、贫血、腹泻、瘙痒、体重减轻、恶心、眼干和味觉障碍。

华盛顿大学医学院医学系肿瘤学部EvanY.Yu医学博士（EV-201试验的主要研究者之一，该试验中所有患者均既往接受过免疫治疗）表示："近一半的晚期膀胱癌患者无法接受顺铂为基础的化疗。这些患者中有许多会接受一线免疫治疗。如果他们的癌症没有缓解，或者在既往对免疫治疗缓解后出现进展，由于目前尚无标准治疗，迫切需要更多的治疗选择。恩诺单抗获得新的监管批准是一项重要的临床进展，有助于满足这一未满足的需求。"

请参阅本新闻稿末尾的重要安全信息，包括黑框警告。

全球范围内，每年约有57.3万例新发膀胱癌病例和超过21.2万例死亡报告。恩诺单抗(Padcev)是一个强有力的开发计划的核心，该计划旨在解决尿路上皮癌全程及其他实体瘤中未满足的需求。

FDA的实时肿瘤学审评计划旨在探索更高效的审评流程，以确保安全有效的治疗能够尽早惠及患者。FDA的审评也是作为Orbis项目的一部分进行的，该项目是FDA肿瘤卓越中心的一项倡议，为参与的国际卫生监管机构之间同步提交和审评肿瘤药物提供了一个框架。通过Orbis项目，澳大利亚和加拿大的卫生监管机构正在继续审评EV-301和EV-201的数据，以用于初始注册。

关于EV-301试验

EV-301试验（NCT03474107）是一项全球性、多中心、开放标签、随机化的III期试验，旨在评估恩诺单抗与医生选择的化疗（多西他赛、紫杉醇或长春氟宁）在608例既往接受过PD-1/L1抑制剂和含铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效。主要终点是总生存期，次要终点包括无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间和疾病控制率，以及安全性/耐受性和生活质量参数的评估。结果发表于《新英格兰医学杂志》。

关于EV-201试验

EV-201试验（NCT03219333）是一项单臂、多队列、多中心、关键性的II期临床试验，评估恩诺单抗用于既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，包括同时接受过含铂化疗的患者（队列1）以及在本治疗背景下未接受过含铂化疗且不适合顺铂治疗的患者（队列2）。该试验在国际多个中心入组了队列1的125例患者和队列2的89例患者。主要终点是根据盲态独立中心审查确认的客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、安全性和耐受性的评估。队列2的结果发表于《柳叶刀·肿瘤学》。

关于恩诺单抗(Padcev)

恩诺单抗(Padcev)是首个靶向Nectin-4的抗体药物偶联物，Nectin-4是一种位于细胞表面、在膀胱癌中高度表达的蛋白。非临床数据表明，恩诺单抗(Padcev)的抗癌活性归因于其与表达Nectin-4的细胞结合，随后被内化并将抗肿瘤药物单甲基奥瑞他汀E释放到细胞内，从而导致细胞停止繁殖（细胞周期阻滞）和程序性细胞死亡（凋亡）。恩诺单抗(Padcev)由安斯泰来和西雅图遗传学公司共同开发。

黑框警告：严重皮肤反应

恩诺单抗(Padcev)可引起严重且致命的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症，这些反应主要发生在第一个治疗周期，但也可能更晚发生。

密切监测患者的皮肤反应。

若怀疑发生史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症或严重皮肤反应，应立即停用恩诺单抗(Padcev)并考虑转诊接受专科治疗。

对于确诊为史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症的患者，或发生4级或复发性3级皮肤反应的患者，应永久停用恩诺单抗(Padcev)。

美国适应症

恩诺单抗(Padcev)适用于治疗以下局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者：

既往已接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂和含铂化疗的患者，或者

不适合含顺铂化疗且既往已接受过一种或多种治疗的患者。

重要安全信息

警告和注意事项

皮肤反应：接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者发生了严重皮肤不良反应，包括致死性的史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症病例。史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症主要发生在第一个治疗周期，但也可能更晚发生。在临床试验中接受恩诺单抗(Padcev)治疗的680例患者中，55%发生了皮肤反应。23%的患者出现斑丘疹，33%出现瘙痒。13%的患者发生3-4级皮肤反应，包括斑丘疹、红斑性皮疹、皮疹或药疹、对称性药物相关性间擦部和屈侧疹、大疱性皮炎、剥脱性皮炎以及手足皮肤反应。在临床试验中，严重皮肤反应发生的中位时间为0.6个月（范围：0.1至6.4）。在因皮肤反应而中断剂量、随后重新开始恩诺单抗(Padcev)治疗的患者（n=59）中，以相同剂量重新开始的患者中有24%、以减低的剂量重新开始的患者中有16%出现了复发性严重皮肤反应。2.6%的患者因皮肤反应而停用恩诺单抗(Padcev)。在整个治疗过程中密切监测患者的皮肤反应。根据临床指征考虑使用外用皮质类固醇和抗组胺药。对于怀疑发生史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症或严重（3级）皮肤反应的患者，应停用恩诺单抗(Padcev)并转诊接受专科治疗。对于确诊为史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症，或发生4级或复发性3级皮肤反应的患者，应永久停用恩诺单抗(Padcev)。

高血糖和糖尿病酮症酸中毒：包括致死性事件在内的高血糖和糖尿病酮症酸中毒，发生在接受恩诺单抗(Padcev)治疗的伴有或不伴有既往糖尿病的患者中。基线血红蛋白A1C≥8%的患者被排除在临床试验之外。在临床试验中，接受恩诺单抗(Padcev)治疗的680例患者中有14%出现高血糖；7%的患者出现3-4级高血糖。3-4级高血糖的发生率在体重指数较高和基线A1C较高的患者中持续增加。5%的患者需要启动胰岛素治疗来控制高血糖。高血糖发生的中位时间为0.6个月（范围：0.1至20.3）。0.6%的患者因高血糖而停用恩诺单抗(Padcev)。密切监测患有或有糖尿病或高血糖风险患者的血糖水平。如果血糖升高（>250mg/dL），应停用恩诺单抗(Padcev)。

肺炎：接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者发生了严重、危及生命或致死性的肺炎。在临床试验中，接受恩诺单抗(Padcev)治疗的680例患者中有3.1%发生任何级别的肺炎，0.7%发生3-4级肺炎。在临床试验中，肺炎发生的中位时间为2.9个月（范围：0.6至6）。监测患者是否有提示肺炎的体征和症状，如低氧、咳嗽、呼吸困难或放射影像学检查中的间质浸润。通过适当的检查评估并排除导致此类体征和症状的感染性、肿瘤性及其他原因。对于发生持续性或复发性2级肺炎的患者，应停用恩诺单抗(Padcev)并考虑减低剂量。对于所有发生3级或4级肺炎的患者，应永久停用恩诺单抗(Padcev)。

周围神经病变：在临床试验中接受恩诺单抗(Padcev)治疗的680例患者中，52%发生了周围神经病变，包括39%的感觉神经病变、7%的肌无力和6%的运动神经病变；4%的患者发生3-4级反应。周围神经病变发生在有或无既往周围神经病变的恩诺单抗(Padcev)治疗患者中。发生≥2级周围神经病变的中位时间为4.6个月（范围：0.1至15.8个月）。5%的患者因神经病变而停止治疗。监测患者是否有新发或加重的周围神经病变症状，并在发生周围神经病变时考虑中断剂量或减低恩诺单抗(Padcev)剂量。对于发生≥3级周围神经病变的患者，应永久停用恩诺单抗(Padcev)。

眼部疾病：在计划进行眼科检查的临床试验中，接受恩诺单抗(Padcev)治疗的384例患者中有40%报告了眼部疾病。这些事件中的大多数涉及角膜，包括与眼干相关的事件，如角膜炎、视力模糊、流泪增加、结膜炎、角膜缘干细胞缺乏和角膜病变。在恩诺单抗(Padcev)治疗期间，34%的患者出现眼干症状，13%的患者出现视力模糊。出现症状性眼部疾病的中位时间为1.6个月（范围：0至19.1个月）。监测患者的眼部疾病。考虑使用人工泪液预防眼干，如果眼部症状出现或未缓解，则进行眼科评估。如果在眼科检查后提示有指征，考虑使用眼科外用类固醇治疗。对于症状性眼部疾病，可考虑中断剂量或减低恩诺单抗(Padcev)剂量。

输注部位药物外渗：在给予恩诺单抗(Padcev)后，观察到继发于外渗的皮肤和软组织反应。在680例患者中，1.6%的患者出现皮肤和软组织反应，其中0.3%的患者出现3-4级反应。反应可能延迟发生。红斑、肿胀、皮温升高和疼痛在外渗后2-7天内加重，并在达到峰值后1-4周内缓解。两名患者（0.3%）出现了伴有继发性蜂窝织炎、大疱或脱屑的外渗反应。在开始使用恩诺单抗(Padcev)前确保有足够的静脉通路，并在给药期间监测可能的外渗。如果发生外渗，应停止输注并监测不良反应。

胚胎-胎儿毒性：当给予妊娠女性时，恩诺单抗(Padcev)可能对胎儿造成伤害。告知患者对胎儿的潜在风险。告知有生育潜力的女性患者在恩诺单抗(Padcev)治疗期间以及最后一次给药后2个月内使用有效的避孕措施。告知有育龄女性伴侣的男性患者在恩诺单抗(Padcev)治疗期间以及最后一次给药后4个月内使用有效的避孕措施。

不良反应

最常见的不良反应，包括实验室检查异常（≥20%）

皮疹、天冬氨酸氨基转移酶升高、血糖升高、肌酐升高、疲乏、周围神经病变、淋巴细胞减少、脱发、食欲减退、血红蛋白降低、腹泻、血钠降低、恶心、瘙痒、血磷降低、味觉障碍、丙氨酸氨基转移酶升高、贫血、白蛋白降低、中性粒细胞减少、尿酸升高、脂肪酶升高、血小板减少、体重减轻和皮肤干燥。

EV-301研究：296例既往接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗的患者。

47%接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者发生了严重不良反应；最常见（≥2%）的为尿路感染、急性肾损伤（各7%）和肺炎（5%）。3%的患者发生致死性不良反应，包括多器官功能障碍（1.0%）、肝功能障碍、脓毒性休克、高血糖、肺炎和盆腔脓肿（各0.3%）。17%的患者发生导致停药的不良反应；最常见（≥2%）的为周围神经病变（5%）和皮疹（4%）。61%的患者发生导致剂量中断的不良反应；最常见（≥4%）的为周围神经病变（23%）、皮疹（11%）和疲乏（9%）。34%的患者发生导致剂量降低的不良反应；最常见（≥2%）的为周围神经病变（10%）、皮疹（8%）、食欲减退和疲乏（各3%）。临床相关的不良反应（<15%）包括呕吐（14%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（12%）、高血糖（10%）、丙氨酸氨基转移酶升高（9%）、肺炎（3%）和输注部位外渗（0.7%）。

EV-201队列2研究：89例既往接受过PD-1/L1抑制剂且不适合含铂化疗的患者。

39%接受恩诺单抗(Padcev)治疗的患者发生了严重不良反应；最常见（≥3%）的为肺炎、脓毒症和腹泻（各5%）。8%的患者发生致死性不良反应，包括急性肾损伤（2.2%）、代谢性酸中毒、脓毒症、多器官功能障碍、肺炎和肺炎（各1.1%）。20%的患者发生导致停药的不良反应；最常见（≥2%）的为周围神经病变（7%）。

60%的患者发生导致剂量中断的不良反应；最常见（≥3%）的为周围神经病变（19%）、皮疹（9%）、疲乏（8%）、腹泻（5%）、天冬氨酸氨基转移酶升高和高血糖（各3%）。49%的患者发生导致剂量降低的不良反应；最常见（≥3%）的为周围神经病变（19%）、皮疹（11%）和疲乏（7%）。

临床相关的不良反应（<15%）包括呕吐（13%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（12%）、脂肪酶升高（11%）、丙氨酸氨基转移酶升高（10%）、肺炎（4%）和输注部位外渗（1%）。

药物相互作用

其他药物对恩诺单抗(Padcev)的影响（P-糖蛋白和强效CYP3A4的双重抑制剂）

与P-糖蛋白和强效CYP3A4双重抑制剂同时使用可能会增加非结合型单甲基奥瑞他汀E的暴露量，这可能会增加恩诺单抗(Padcev)毒性的发生率或严重程度。当恩诺单抗(Padcev)与P-糖蛋白和强效CYP3A4双重抑制剂同时使用时，密切监测患者的毒性体征。

特定人群

哺乳：建议哺乳期女性在恩诺单抗(Padcev)治疗期间以及最后一次给药后至少3周内不要进行母乳喂养。

肝功能损害：避免在中度或重度肝功能损害患者中使用恩诺单抗(Padcev)。