FDA授予瑞司美替罗(Rezdiffra)加速批准，用于治疗未出现肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者

2024年3月14日，专注于为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）开发新型疗法的生物制药公司MadrigalPharmaceuticals,Inc.今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予瑞司美替罗(Rezdiffra)加速批准，该药需与饮食和运动联合使用，用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化（相当于F2至F3期纤维化）的非肝硬化NASH成人患者。该适应症的持续批准可能取决于正在进行的验证性试验中对临床获益的验证和描述。

Madrigal首席执行官BillSibold表示：“伴有中度至晚期肝纤维化的NASH是一种严重且进行性的肝脏疾病，此前一直没有FDA批准的疗法。瑞司美替罗(Rezdiffra)的加速批准是我们创始人BeckyTaub博士及一个小型研发团队超过15年研究的成果，他们投身于药物开发领域最大的挑战之一。这是NASH领域的历史性时刻，也代表了我们行业所能达到的最佳水平。我们很高兴能为有需要的患者带来瑞司美替罗(Rezdiffra)。”

Madrigal创始人、首席医学官兼研发总裁BeckyTaub医学博士表示：“Madrigal衷心感谢众多参与我们临床研究的患者，正是他们使瑞司美替罗(Rezdiffra)的加速批准成为可能。我们相信瑞司美替罗(Rezdiffra)将改变伴有中度至晚期肝纤维化的NASH的治疗模式，为医生提供一种直接作用于肝脏的疗法，帮助改善纤维化并缓解NASH，防止患者进展为肝硬化。”

脂肪肝基金会联合创始人兼首席执行官WayneEskridge表示：“对于多年来一直等待首个获批疗法的NASH患者来说，今天是值得庆祝的日子。我相信这一批准里程碑将为NASH领域带来新的活力和动力，加速我们改善疾病教育、建立护理路径以及扩大NASH研究投资的努力。”

瑞司美替罗(Rezdiffra)的机制与批准依据

瑞司美替罗(Rezdiffra)是一种每日一次的口服THR-β激动剂，旨在针对NASH的关键根本原因。瑞司美替罗(Rezdiffra)的加速批准基于III期MAESTRO-NASH试验的结果，该试验结果近期发表于《新英格兰医学杂志》。MAESTRO-NASH是一项正在进行的、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的关键性试验，共入组1,759名经活检证实为NASH的患者。治疗52周后，与安慰剂相比，100mg和80mg剂量的瑞司美替罗(Rezdiffra)在两个主要终点上均显示出统计学显著的改善：一是NASH缓解（包括非酒精性脂肪性肝病活动度评分降低≥2分）且纤维化无加重；二是纤维化改善至少一个分期且NAFLD活动度评分无加重。无论年龄、性别、是否患有2型糖尿病或纤维化分期如何，纤维化改善和NASH缓解的结果均保持一致。

瑞司美替罗(Rezdiffra)的处方信息中不要求通过肝活检进行诊断。瑞司美替罗(Rezdiffra)的推荐剂量根据实际体重确定：对于体重低于100kg（220磅）的患者，推荐剂量为每日一次口服80mg；对于体重达到或超过100kg（220磅）的患者，推荐剂量为每日一次口服100mg。

专家评论

StephenHarrison医学博士（德克萨斯州圣安东尼奥PinnacleClinicalResearch和SummitClinicalResearch主席，牛津大学肝病学客座教授，MAESTRO研究首席主要研究者）评论道：“首个NASH药物的获批对医疗提供者、研究界以及——最重要的是——罹患这种严重肝脏疾病的患者来说，是真正的游戏规则改变者。基于两项大型III期MAESTRO研究中产生的强有力的疗效和安全性数据，我相信瑞司美替罗(Rezdiffra)将成为伴有中度至晚期肝纤维化的NASH患者的基础治疗。”

Harrison博士继续说道：“重要的是，我们正在继续研究瑞司美替罗(Rezdiffra)，以确定MAESTRO研究中观察到的阳性结果是否能降低患者进展为肝硬化、肝衰竭、需要肝移植和过早死亡的风险。”

后续研究

MAESTRO-NASH试验仍在作为一项结局研究进行，旨在生成验证性数据。如果结果阳性，将有助于验证临床获益，并可能支持完全批准。另一项正在进行的结局试验正在评估瑞司美替罗(Rezdiffra)与安慰剂相比，在代偿良好的NASH肝硬化患者中进展至肝脏失代偿事件的情况。

安全性与不良反应

瑞司美替罗(Rezdiffra)禁用于失代偿期肝硬化患者。接受瑞司美替罗(Rezdiffra)治疗的患者中最常见的不良反应包括：腹泻、恶心、瘙痒、腹痛、呕吐、便秘和头晕。腹泻和恶心通常在治疗开始早期出现，且严重程度为轻度至中度。另一项独立的、无创的III期试验MAESTRO-NAFLD-1评估了瑞司美替罗(Rezdiffra)的安全性和耐受性，并为支持监管获益-风险评估的安全性数据库做出了贡献。

上市与可及性

瑞司美替罗(Rezdiffra)预计将于2024年4月在美国向患者供应，并将通过一个有限的专业药房网络进行分发。Madrigal致力于通过Madrigal患者支持项目帮助可能从瑞司美替罗(Rezdiffra)中获益的合格患者获得该药物。该项目旨在帮助患者解决保险和支付困难，并为符合条件的患者提供共付额支持。Madrigal还设立了一个患者援助项目，帮助没有保险的患者获得瑞司美替罗(Rezdiffra)。

III期MAESTRO-NASH试验结果

MAESTRO-NASH是一项正在进行的III期试验，共入组1,759名经活检证实为NASH的患者。患者按1:1:1的比例随机分配，接受每日一次的瑞司美替罗(Rezdiffra)80mg、100mg或安慰剂治疗。第52周时的两个主要终点是：NASH缓解且纤维化无加重；以及纤维化改善至少一个分期且NAFLD活动度评分无加重。关键次要终点是第24周时低密度脂蛋白胆固醇较基线的百分比变化。

瑞司美替罗(Rezdiffra)在MAESTRO-NASH试验中达到了两个主要终点和关键次要终点。此外，与安慰剂相比，瑞司美替罗(Rezdiffra)改善了肝酶、纤维化生物标志物和影像学检查。该试验的主要结果于2024年2月发表于《新英格兰医学杂志》。

入组MAESTRO-NASH试验的患者在初始52周治疗期后继续接受治疗，最长达54个月，以积累和测量肝脏临床结局事件，包括活检证实进展为肝硬化和肝脏失代偿事件，以及全因死亡率。试验中为期54个月的结局部分旨在生成验证性数据，如果结果阳性，将有助于验证瑞司美替罗(Rezdiffra)的临床获益，并可能支持完全批准。

关于NASH

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种更晚期形式。NASH是肝脏相关死亡的主要原因之一，并给全球医疗系统带来日益沉重的负担。此外，NASH患者，尤其是伴有更晚期代谢危险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，发生不良心血管事件以及发病率和死亡率增加的风险更高。

一旦患者进展为伴有中度至晚期肝纤维化（相当于F2至F3期纤维化）的NASH，肝脏不良结局的风险急剧增加。NASH正迅速成为美国肝移植的主要病因。

Madrigal估计，美国约有150万患者被诊断为NASH，其中约52.5万患者伴有中度至晚期肝纤维化。Madrigal计划在瑞司美替罗(Rezdiffra)上市期间，重点关注约31.5万名在肝脏专科医生护理下诊断为伴有中度至晚期肝纤维化的NASH患者。

关于疾病命名更新

NASH也被称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。2023年，全球肝病医学学会和患者团体共同对该疾病进行了更名，旨在确立一个积极的、无污名化的名称和诊断。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），NASH更名为MASH，并确立了一个总括术语——脂肪性肝病（SLD），以涵盖与肝脏脂肪堆积相关的多种类型的肝病。除肝脏疾病外，MASH患者至少有一种相关的合并症（如肥胖、高血压、血脂异常或2型糖尿病）。

关于瑞司美替罗(Rezdiffra)

什么是瑞司美替罗(Rezdiffra)

瑞司美替罗(Rezdiffra)是一种处方药，需与饮食和运动联合使用，用于治疗伴有中度至晚期肝脏瘢痕形成（纤维化）、但无肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者。

尚不清楚瑞司美替罗(Rezdiffra)在儿童（18岁以下）中是否安全有效。

该适应症的批准基于NASH和肝纤维化的改善。目前正在进行研究以确认瑞司美替罗(Rezdiffra)的临床获益。

服用瑞司美替罗(Rezdiffra)前

在服用瑞司美替罗(Rezdiffra)之前，请告知医生您的所有健康状况，包括是否：

患有除NASH以外的其他肝脏问题。

有胆囊问题或被告知存在胆囊问题（包括胆结石）。

正在怀孕或计划怀孕。尚不清楚瑞司美替罗(Rezdiffra)是否会伤害未出生的婴儿。

正在哺乳或计划哺乳。尚不清楚瑞司美替罗(Rezdiffra)是否会进入母乳。请与医生讨论在服用瑞司美替罗(Rezdiffra)期间喂养婴儿的最佳方式。

告知医生您正在服用的所有药物，包括处方药、非处方药、维生素和草药补充剂。瑞司美替罗(Rezdiffra)与其他药物可能相互影响，导致副作用。瑞司美替罗(Rezdiffra)可能影响其他药物的作用方式，其他药物也可能影响瑞司美替罗(Rezdiffra)的作用方式。

特别告知医生您是否正在服用含有吉非罗齐的药物以降低甘油三酯，或服用环孢素以抑制免疫系统，因为不推荐正在服用这些药物的患者使用瑞司美替罗(Rezdiffra)。告知医生您是否正在服用氯吡格雷（用于稀释血液）或他汀类药物（用于降低胆固醇）。请了解您正在服用的药物，并保留一份清单，以便在获得新药时出示给医生或药师。

瑞司美替罗(Rezdiffra)可能有哪些副作用

瑞司美替罗(Rezdiffra)可能引起严重的副作用，包括：

肝损伤（肝毒性）：如果出现以下肝毒性的体征或症状，请立即停用瑞司美替罗(Rezdiffra)并联系医生：疲劳、恶心、呕吐、发热、皮疹、皮肤或眼白发黄（黄疸）、上腹部中部或右上腹疼痛或压痛。

胆囊问题：NASH患者可能出现胆囊问题，例如胆结石、胆囊炎或由胆结石引起的胰腺炎，服用瑞司美替罗(Rezdiffra)也可能出现这些问题。如果出现恶心、呕吐、发热或腹部剧烈且持续不缓解的疼痛，请立即联系医生。疼痛可能从腹部放射至背部，可能伴有或不伴有呕吐。

瑞司美替罗(Rezdiffra)最常见的副作用包括：腹泻、恶心、瘙痒、腹痛、呕吐、头晕、便秘。

以上并非瑞司美替罗(Rezdiffra)的所有可能副作用。更多信息请咨询医生或药师。关于副作用的医疗建议，请致电医生。