坦罗莫司(Temsirolimus)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

坦罗莫司(Temsirolimus)用于治疗难治性晚期肾细胞癌(RCC)。

坦罗莫司(Temsirolimus)的适应症

坦罗莫司用于治疗晚期肾细胞癌（RCC），FDA已将该用途指定为孤儿药。

坦罗莫司(Temsirolimus)的用法用量

1、治疗前筛查

评估患者是否对替西罗莫司或其代谢物、聚山梨酯80或产品中任何其他成分过敏。

评估血清胆固醇和甘油三酯、血清葡萄糖和尿蛋白。

通过计算机断层扫描（CT）或胸部X光检查进行肺部影像学基线评估。

验证有生育潜力女性的妊娠状态。

在开始治疗前评估AST和胆红素水平。

2、患者监测

在整个输注过程中监测过敏反应，如出现严重反应，应中断输注并给予适当的支持治疗。

治疗期间监测血液学参数（中性粒细胞绝对计数[ANC]和血小板）、血清胆固醇和甘油三酯、血清葡萄糖和尿蛋白。

定期通过肺部CT扫描或胸部X光检查进行影像学评估，并监测临床呼吸系统症状。

监测感染的症状和体征。

治疗期间定期评估AST和胆红素水平。

3、前驱用药与预防

在每次替西罗莫司给药前约30分钟，开始使用IV苯海拉明25-50mg（或类似抗组胺药）进行预防，以降低过敏反应风险。

4、给药

通过静脉输注给药，建议使用输液泵以确保准确的药物输送。

替西罗莫司注射液浓缩液含有聚山梨酯80，这可能导致邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）从聚氯乙烯（PVC）输液袋和给药装置中浸出。为尽量减少接触浸出的DEHP，应使用由玻璃、聚烯烃或聚乙烯制成的合适给药材料。

应使用孔径≤5μm的在线聚醚砜过滤器。

市售注射液必须用随附的稀释液稀释，然后再用0.9%氯化钠注射液进一步稀释。（参见剂量与给药项下的稀释）。

在操作和配制期间，保护药物免受室内强光和阳光直射。

5、稀释

为避免沉淀，替西莫罗司注射液浓缩液在给药前必须经过两步稀释过程。

第一步稀释：将制造商提供的1.8mL非水稀释液加入到含25mg/mL替西莫罗司的西林瓶中；所得溶液总体积为3mL，药物浓度约为10mg/mL。通过倒置西林瓶充分混合内容物，并留出足够时间让气泡消散。

第二步稀释：从西林瓶中取出适当剂量的替西莫罗司，然后迅速在合适的容器（聚丙烯、聚烯烃、聚乙烯或玻璃）中用250mL0.9%氯化钠注射液稀释。通过轻轻倒置袋子或瓶子来混合最终稀释的溶液；避免摇晃，以防止溶液过度起泡。

如果将未稀释的替西莫罗司注射液浓缩液直接加入水溶性输注溶液（例如0.9%氯化钠注射液）中，将会产生沉淀。在加入输注溶液之前，务必将市售注射液浓缩液与制造商提供的稀释液混合。

6、输注速率

在30至60分钟内输注完毕。

7、剂量

每周一次，每次25mg。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

8、毒性所致剂量调整

如果出现血液学毒性（例如，ANC<1000/mm³，血小板计数<75,000/mm³）或美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）3级或更高级别毒性，应暂时中断治疗。

待毒性缓解至2级或更低后，可考虑以低于先前剂量5mg的周剂量恢复替西莫罗司治疗，但周剂量不应低于15mg。

9、与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用的剂量调整

避免与强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑、葡萄柚汁）合用。如果无法避免合用，可考虑将替西莫罗司的剂量减少至每周12.5mg。如果停用强效CYP3A4抑制剂，在恢复至开始使用强效CYP3A4抑制剂之前的替西莫罗司剂量之前，应留出约1周的洗脱期。

避免与强效CYP3A4诱导剂（例如，地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥）合用。如果无法避免合用，可考虑将替西莫罗司的剂量从每周25mg增加至每周50mg。如果停用强效CYP3A4诱导剂，应恢复至开始使用强效CYP3A4诱导剂之前的替西莫罗司剂量。

10、特殊人群

肝功能损害

对于轻度肝功能损害患者（胆红素>1-1.5倍正常上限[ULN]，或AST>ULN但胆红素≤ULN），应将替西莫罗司的剂量减少至每周15mg。胆红素>1.5倍ULN的患者禁用替西莫罗司。

肾功能损害

无具体剂量建议。

老年患者

无具体剂量建议。

坦罗莫司(Temsirolimus)的禁忌症

胆红素>1.5倍ULN的患者。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

坦罗莫司(Temsirolimus)的注意事项

1、过敏/输注反应

已有过敏或输注反应（例如，过敏反应、呼吸困难、潮红、低血压、呼吸暂停、意识丧失和胸痛）的报告。反应可能在首次输注时或后续输注时早期发生。

对替西莫罗司或其代谢物（例如，西罗莫司）、聚山梨酯80或制剂中任何其他成分已知过敏的患者慎用。

建议在每次替西莫罗司给药前使用H1抗组胺药进行预处理，以预防过敏反应。对已知抗组胺药过敏或需要避免使用抗组胺药的患者慎用替西莫罗司。

如果发生过敏反应，应停止输注并观察患者至少30-60分钟。如果在未使用过H1受体拮抗剂（例如苯海拉明）的情况下，可在重新开始替西莫罗司输注前约30分钟静脉给予H1受体拮抗剂和/或H2受体拮抗剂（例如法莫替丁20mg，雷尼替丁50mg），然后恢复治疗。以较慢的速率（最长60分钟）重新开始静脉输注。

对于出现严重或危及生命反应的患者，应评估继续治疗的风险与获益。

2、高血糖/葡萄糖不耐受

高血糖很可能发生。可能需要启动或增加胰岛素和/或口服降糖药的剂量。

治疗前和治疗期间监测血糖水平。

建议患者报告过度口渴或尿量/排尿频率的任何增加。

3、感染

可能发生免疫抑制，监测患者是否出现感染，包括机会性感染。

已报告耶氏肺孢子菌肺炎（PJP），包括死亡病例，这可能与同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂有关。当在替西莫罗司治疗期间需要同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂时，应考虑进行PJP预防。

4、间质性肺病

已发生间质性肺病，有时是致命的。

监测患者症状（例如，呼吸困难、咳嗽、缺氧、发热）和影像学改变。

建议在开始治疗前进行肺部CT扫描或胸部X光检查作为影像学基线评估，并即使没有临床症状也应定期进行此类评估。

如果出现有临床意义的呼吸系统症状，应考虑暂停使用替西莫罗司，直至症状缓解和与肺炎相关的影像学表现改善。考虑使用皮质类固醇和/或抗生素。

5、高脂血症

高脂血症伴有甘油三酯和胆固醇升高很可能发生。可能需要启动或增加降脂药的剂量。

治疗前和治疗期间监测血清胆固醇和甘油三酯。

6、肠穿孔

已报告肠穿孔病例，有时是致命的。

对出现代谢性酸中毒、发热、腹痛、血便、腹泻和/或急腹症的患者进行及时评估。

7、急性肾衰竭

已发生进展迅速且有时致命的急性肾衰竭；与疾病进展的关系不明确。

治疗前和治疗期间监测肾功能。

8、伤口愈合并发症

已报告伤口愈合异常。围手术期患者慎用。

9、颅内出血

在原发性中枢神经系统肿瘤或转移瘤患者和/或接受抗凝治疗的患者中，已报告颅内出血风险增加，有时是致命的。

10、蛋白尿和肾病综合征

已报告蛋白尿，包括肾病综合征病例。

在开始治疗前和治疗期间定期监测尿蛋白，如果患者出现肾病综合征，应停用替西莫罗司。

11、免疫接种和与活疫苗相关的风险

治疗期间避免使用活疫苗以及与接种过活疫苗的人密切接触。活疫苗的例子包括鼻内流感疫苗、麻疹、腮腺炎、风疹疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗、卡介苗、黄热病疫苗、水痘疫苗和伤寒Ty21a疫苗。

12、胎儿/新生儿发病率和死亡率

基于动物研究结果和作用机制，可能对胎儿造成伤害。

坦罗莫司(Temsirolimus)的特殊人群用药

1、妊娠

替西莫罗司可能对胎儿造成伤害。动物研究表明对胚胎胎儿发育有不良影响。告知妊娠期女性和有生育潜力的女性对胎儿存在的潜在风险。

2、哺乳

尚不清楚替西莫罗司是否会分布到乳汁中，以及对母乳喂养的儿童或乳汁生成的影响。

告知哺乳期女性在替西莫罗司治疗期间和末次给药后3周内不要哺乳。

3、有生育潜力的女性和男性

妊娠期女性服用可能对胎儿造成伤害。

有生育潜力的女性在治疗期间和治疗完成后3个月内，应采取有效的避孕措施。有生育潜力伴侣的男性患者，也应在治疗期间和末次给药后3个月内采取可靠的避孕措施。

根据动物研究，男性和女性的生育能力可能受到损害，尚不清楚这种影响是否可逆。

4、儿科使用

关于儿科患者使用的信息有限，替西莫罗司对患有晚期复发/难治性实体瘤的儿科患者的有效性尚未确定。

该人群的不良反应与成人相似。

5、老年使用

在65岁及以上患者中的经验，不足以确定老年患者的反应是否与年轻成人不同。老年患者可能更容易出现腹泻、水肿和肺炎等不良反应。

6、肝功能损害

与基线胆红素≤1.5倍ULN的患者相比，在基线胆红素>1.5倍ULN的患者中观察到毒性风险增加。

轻度肝功能损害患者慎用。对于轻度肝功能损害患者（胆红素>1-1.5倍ULN，或AST>ULN但胆红素≤ULN），将替西莫罗司的剂量减少至每周15mg。胆红素>1.5倍ULN的患者禁用。

在开始治疗前和治疗期间定期评估AST和胆红素水平，以进行剂量调整。

7、肾功能损害

迄今为止尚未专门研究替西莫罗司在肾功能损害患者中的安全性和有效性。

坦罗莫司(Temsirolimus)的不良反应

最常见的不良反应（≥30%）：皮疹、乏力、粘膜炎、恶心、水肿、厌食。

最常见的实验室异常（≥30%）：贫血、高血糖、高脂血症、高甘油三酯血症、碱性磷酸酶升高、血清肌酐升高、淋巴细胞减少、低磷血症、血小板减少、AST升高、白细胞减少。

坦罗莫司(Temsirolimus)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物

CYP3A4抑制剂：潜在的药代动力学相互作用（主要活性代谢物西罗莫司的血浆浓度升高）。避免与强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑、葡萄柚汁）同时使用；如果无法避免同时使用，可考虑将替西莫罗司剂量减少至每周12.5mg。如果停用强效CYP3A4抑制剂，在将替西莫罗司剂量调回开始使用强效CYP3A4抑制剂之前的剂量之前，应留出约1周的洗脱期。

CYP3A4诱导剂：潜在的药代动力学相互作用（主要活性代谢物西罗莫司的血浆浓度降低）。避免与强效CYP3A4诱导剂（例如，地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥）同时使用；如果无法避免同时使用，可考虑将替西莫罗司剂量从每周25mg增加至每周50mg。如果停用强效CYP3A4诱导剂，应将替西莫罗司剂量调回开始使用强效CYP3A4诱导剂之前的剂量。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP2D6和CYP3A的底物：在与CYP2D6底物的药物相互作用研究中未发现具有临床重要意义的影响；当替西莫罗司与CYP3A或CYP2D6的底物同时使用时，预计不会产生影响。

3、影响转运系统或被转运系统影响的药物

替西莫罗司是P-糖蛋白（P-gp）的底物。如果与抑制P-gp的药物同时使用，替西莫罗司的浓度可能会增加；建议谨慎。

替西莫罗司是P-gp的抑制剂。如果与P-gp底物同时使用，底物药物的浓度可能会增加；建议谨慎。

坦罗莫司(Temsirolimus)的作用机制

抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶。

替西莫罗司与细胞内蛋白FK506结合蛋白-12结合，形成药物-蛋白复合物，抑制调节细胞分裂的mTOR信号通路的激活。调节细胞周期进程的蛋白质受到抑制，细胞周期的G1期被阻断。

替西莫罗司在体外还能降低缺氧诱导因子1α和2α（HIF-1α和HIF-1β）的表达，从而导致血管内皮生长因子（VEGF）表达降低，并产生潜在的抗血管生成作用。

尽管替西莫罗司代谢为西罗莫司，但替西莫罗司本身具有抗肿瘤活性，不被视为前体药物。

替西莫罗司抑制小鼠的T淋巴细胞活性，但这种影响是可逆的，停药后24小时内T淋巴细胞活性恢复正常。在人体中未发现对淋巴细胞群或活化有持续影响。然而，免疫抑制可能导致感染。

坦罗莫司(Temsirolimus)的药代动力学

1、吸收

静脉给药后生物利用度为100%。替西莫罗司的血液峰值浓度在静脉输注结束时达到。西罗莫司在替西莫罗司输注后15分钟内出现在血液中，西罗莫司的血液峰值浓度在输注后中位时间2小时达到。

2、分布

程度：广泛分布于血细胞和外周组织中。

血浆蛋白结合率：在体外浓度分别为10和100ng/mL时，结合率约为85%和87%。

3、代谢

替西莫罗司通过水解代谢为西罗莫司，即主要活性代谢物。替西莫罗司和西罗莫司也都通过CYP3A4代谢。

4、消除

静脉给药后14天内，主要经粪便（78%）和尿液（5%）排泄。半衰期：替西莫罗司：17.3小时。西罗莫司：54.6小时。

坦罗莫司(Temsirolimus)储存

肠外剂型：注射液浓缩液。应在2-8°C下储存；避光。在操作和配制期间，保护药物免受室内强光和阳光直射。

稀释至10mg/mL（初始稀释）的替西莫罗司溶液可在室温（<25°C）下储存≤24小时。替西莫罗司的最终稀释溶液（即第二次稀释后）用于输注时，应在将稀释的替西莫罗司混合物加入氯化钠注射液后的6小时内给药。

制造商提供的稀释液中的聚山梨酯80可能导致DEHP从PVC容器或给药装置中浸出。将替西莫罗司的最终稀释溶液（即第二次稀释后）储存在玻璃或聚丙烯瓶中，或储存在塑料（聚丙烯或聚烯烃）袋中，并通过聚乙烯衬里的给药装置给药。

温馨提示

1、告知患者发生严重过敏反应（包括过敏反应）的风险；以及立即报告任何面部肿胀或呼吸困难的重要性。

2、告知患者血糖水平升高的风险。指导他们需要启动或增加胰岛素或降糖治疗的剂量。告知患者联系其医疗保健提供者，报告过度口渴或尿量/排尿频率的任何增加。

3、告知患者间质性肺病（可能致命）的风险，以及报告任何新发或加重的呼吸系统症状的重要性。