帕唑帕尼(Pazopanib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

帕唑帕尼(Pazopanib)适用于确诊为晚期肾细胞癌(RCC)，需接受系统性治疗的患者以及确诊为晚期软组织肉瘤(STS)，且既往已接受过化疗，需进一步治疗的患者。

帕唑帕尼(Pazopanib)的适应症

1、肾细胞癌

帕唑帕尼用于治疗晚期肾细胞癌。

指南通常推荐帕唑帕尼作为透明细胞转移性肾细胞癌患者的一线治疗选择，这些患者无法接受或不能耐受免疫检查点抑制剂。

2、软组织肉瘤

帕唑帕尼用于治疗既往接受过化疗的成人晚期软组织肉瘤（美国FDA为此适应症授予其孤儿药资格）。

指南指出，帕唑帕尼是非脂肪源性软组织肉瘤二线或后续治疗的一个选择。

帕唑帕尼(Pazopanib)的用法用量

1、治疗前筛查

在开始治疗前，血压应得到充分控制。对于血压控制不佳的患者，请勿开始使用帕唑帕尼。

在基线时评估心电图和电解质水平。

对于有心脏功能障碍风险的患者（包括既往接受过蒽环类药物治疗的患者），在基线时评估左心室射血分数。

在基线时进行甲状腺功能检查。

在基线时进行尿液分析。

在开始治疗前，验证有生育能力的女性的妊娠状态。

2、患者监测

在第3、5、7、9周，以及第3、4个月时监测肝功能，之后根据临床需要定期监测。对于出现肝毒性的患者，应增加监测频率。

根据临床需要监测心电图和电解质；根据需要纠正低钾血症、低镁血症和低钙血症。

监测充血性心力衰竭的体征和症状；对于有心脏功能障碍风险的患者（包括既往接受过蒽环类药物治疗的患者），在治疗期间定期监测左心室射血分数。

监测静脉血栓栓塞、肺栓塞、动脉血栓栓塞、血栓性微血管病、胃肠道穿孔/瘘管或间质性肺病/肺炎的体征和症状。

根据临床需要监测血压。

根据临床需要，在治疗期间监测甲状腺功能。

在治疗期间定期进行尿液分析；根据临床需要，在24小时内评估尿蛋白水平。

监测感染迹象和症状。

3、配药和给药注意事项

为避免用药错误，安全用药实践研究所建议处方医生在处方单上同时注明帕唑帕尼的商品名和通用名。

4、其他一般注意事项

在计划手术前至少7天停用帕唑帕尼，并在大手术后至少2周且直至伤口充分愈合后才能恢复用药。

5、给药方法

空腹口服（即饭前至少1小时或饭后2小时），整片吞服，不要压碎；压碎片剂会增加吸收速率和全身暴露量。

帕唑帕尼与影响胃内pH值的药物同时使用可能会降低帕唑帕尼的暴露量，应避免合用。如果无法避免与影响胃内pH值的药物合用，可考虑使用短效抗酸剂，而非质子泵抑制剂或组胺H2受体拮抗剂；短效抗酸剂与帕唑帕尼的给药时间应间隔数小时。

6、剂量

每日一次，每次800毫克。只要患者从药物中获得临床获益或直至出现无法接受的毒性反应，应持续治疗。

7、剂量调整

如果出现不良反应，可能需要中断治疗、降低剂量和/或停用帕唑帕尼。

第一次：肾细胞癌每日一次400毫克，软组织肉瘤每日一次600毫克。

第二次：肾细胞癌每日一次200毫克，软组织肉瘤每日一次400毫克。

第三次：肾细胞癌永久停用药物，软组织肉瘤永久停用药物。

8、具体毒副作用的剂量调整

肝毒性

如果出现肝毒性，应降低帕唑帕尼剂量，或中断或永久停止治疗。

血清ALT浓度为正常值上限的3-8倍

继续使用帕唑帕尼；每周监测肝功能，直至血清ALT浓度恢复至1级或基线水平

血清ALT浓度>正常值上限的8倍

中断治疗，直至血清ALT浓度恢复至1级或基线水平；如果获益大于风险，以每日一次≤400毫克的降低剂量重新开始使用帕唑帕尼；重新开始用药后，每周监测肝功能，持续8周；如果血清ALT浓度再次升至>正常值上限的3倍，则永久停用帕唑帕尼

血清ALT浓度>正常值上限的3倍，且吉尔伯特综合征患者出现轻度、间接（非结合）高胆红素血症

按照孤立性ALT升高患者的建议进行管理

血清ALT浓度>正常值上限的3倍，且血清胆红素浓度>正常值上限的2倍

永久停用帕唑帕尼；监测肝功能直至肝毒性缓解

心脏功能障碍

如果出现症状性或3级左心室收缩功能障碍，应暂停使用帕唑帕尼，直至毒性改善至2级或以下；可根据临床判断恢复治疗。

如果出现4级左心室收缩功能障碍，应永久停用帕唑帕尼。

出血

如果出现2级出血事件，应暂停使用帕唑帕尼，直至毒性改善至1级或以下；之后可以降低剂量恢复治疗。

如果出现3级或4级出血事件，应永久停用帕唑帕尼。

血栓栓塞事件

如果出现3级静脉血栓栓塞事件，应暂停使用帕唑帕尼；在对血栓栓塞事件进行适当治疗至少1周后，可以以相同剂量恢复治疗。

如果出现动脉血栓栓塞事件或4级静脉血栓栓塞事件，应永久停用帕唑帕尼。

血栓性微血管病

如果出现血栓性微血管病，应永久停用帕唑帕尼。

胃肠道毒性

如果出现胃肠道穿孔，应永久停用帕唑帕尼。

如果出现2级或3级胃肠道瘘管，应暂停使用帕唑帕尼；可根据临床判断恢复治疗。

如果出现4级胃肠道瘘管，应永久停用帕唑帕尼。

间质性肺病/肺炎

如果出现任何级别的间质性肺病或肺炎，应永久停用帕唑帕尼。

可逆性后部脑病综合征

如果出现任何级别的可逆性后部脑病综合征，应永久停用帕唑帕尼。

高血压

如果出现2级或3级高血压，应降低帕唑帕尼的剂量并开始或调整抗高血压治疗。如果在降低帕唑帕尼剂量并优化抗高血压治疗后，高血压仍为3级，应永久停用帕唑帕尼。

如果出现4级高血压或高血压危象，应永久停用帕唑帕尼。

蛋白尿

如果24小时尿蛋白水平达到3克或以上，应暂停使用帕唑帕尼，直至尿蛋白水平改善至1级或以下；之后可以降低剂量恢复治疗。如果24小时尿蛋白水平没有改善，或在降低帕唑帕尼剂量后复现24小时尿蛋白水平达到3克或以上，应永久停用药物。

如果确诊为肾病综合征，应永久停用帕唑帕尼。

9、药物相互作用剂量调整

与影响肝微粒体酶的药物合用

与CYP3A4强效抑制剂或诱导剂合用可能改变帕唑帕尼的血药浓度。

如果无法避免与CYP3A4强效抑制剂合用，应将帕唑帕尼剂量降至每日一次400毫克。

避免与CYP3A4强效诱导剂合用。

10、特殊人群

肝功能损害

轻度肝功能损害（总胆红素浓度不超过正常值上限且ALT超过正常值上限，或血清总胆红素浓度≤正常值上限的1.5倍且ALT为任意水平）：无需调整剂量。

中度肝功能损害（总胆红素浓度>正常值上限的1.5倍但≤3倍，且ALT为任意浓度）：考虑替代疗法；但是，如果使用帕唑帕尼，应将剂量降至每日一次200毫克。

重度肝功能损害（总胆红素浓度>正常值上限的3倍，且ALT为任意浓度）：避免使用。

肾功能损害

无需调整剂量。

老年患者

无特定剂量建议。

帕唑帕尼(Pazopanib)的禁忌症

尚未明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

帕唑帕尼(Pazopanib)的注意事项

1、肝脏影响

已有严重或致死性肝毒性的报道，表现为转氨酶和胆红素浓度升高。大多数（92%）转氨酶升高（任何级别）病例发生在治疗的前18周内。

由于帕唑帕尼抑制UGT1A1（一种催化胆红素葡萄糖醛酸化以促进其排泄的酶），在胆红素葡萄糖醛酸化缺陷（即吉尔伯特综合征）的患者中可能出现轻度间接（非结合）胆红素升高。

帕唑帕尼与辛伐他汀合用会增加转氨酶升高的风险。如果正在服用辛伐他汀的患者出现转氨酶升高，应每周进行肝功能监测。根据肝毒性的严重程度，暂停使用帕唑帕尼，并以降低的剂量恢复用药，或永久停药。尚无足够数据评估其他他汀类药物与帕唑帕尼合用的风险。

在开始治疗前、治疗第3、5、7、9周、第3和第4个月以及之后根据临床需要定期进行肝功能检查。

如果出现肝毒性，应中断治疗、降低剂量或永久停用帕唑帕尼。

2、QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速

已有QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的报道。

避免帕唑帕尼与延长QT间期的药物同时使用。

监测有QT延长显著风险的患者（例如，有QT间期延长史、同时使用抗心律失常药或其他导致QT间期延长的药物、已有心脏疾病）。

在开始帕唑帕尼治疗前和治疗期间定期监测心电图和血清电解质（例如，钙、镁、钾）。在开始帕唑帕尼治疗前及治疗期间必要时，纠正低钾血症、低镁血症和低钙血症。

3、心脏功能障碍

已有心脏功能障碍的报道，包括左心室射血分数降低和充血性心力衰竭。

监测接受帕唑帕尼治疗的患者是否出现充血性心力衰竭的体征和症状。对于有心脏功能障碍风险的患者（包括既往接受过蒽环类药物治疗的患者），在基线时和治疗期间定期监测左心室射血分数。

如果出现心脏功能障碍，根据其严重程度暂停或永久停用帕唑帕尼。

4、出血

已有出血事件报道，有时严重或致命。报道的最常见出血事件包括血尿、鼻衄、咯血、口腔出血以及肛门/直肠出血；报道的严重出血事件包括肺、腹膜、胃肠道、泌尿生殖道和颅内/蛛网膜下腔出血。

尚未在既往6个月内有咯血史或脑出血/胃肠道出血史的患者中进行评估。

如果出现出血事件，根据其严重程度暂停使用帕唑帕尼，并以降低的剂量恢复治疗或永久停用。

5、血栓栓塞事件

已有动脉血栓栓塞事件（例如，心肌缺血/梗死、脑血管意外、短暂性脑缺血发作）的报道，有时严重或致命。

已有静脉血栓栓塞事件，包括静脉血栓形成和致死性肺栓塞的报道。

尚未在既往6个月内有动脉血栓栓塞事件史的患者中进行评估。

在帕唑帕尼治疗期间监测静脉血栓栓塞和肺栓塞的体征和症状。

如果出现静脉血栓栓塞或肺栓塞，根据血栓栓塞事件的严重程度暂停使用帕唑帕尼，并以相同剂量恢复治疗或永久停药。如果出现动脉血栓栓塞，应永久停用帕唑帕尼。

6、血栓性微血管病

在接受帕唑帕尼单药治疗或与贝伐珠单抗或拓扑替康联合治疗的患者中，有血栓性微血管病的报道，包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征。帕唑帕尼未被批准与其他药物联合使用。大多数血栓性微血管病病例发生在帕唑帕尼开始治疗后的90天内，并且所有病例在停用帕唑帕尼后均有改善。

监测接受帕唑帕尼治疗的患者是否出现血栓性微血管病的体征和症状。

如果出现血栓性微血管病，应永久停用帕唑帕尼。

7、胃肠道影响

已有胃肠道穿孔或瘘管的报道，有时是致命的。

在治疗期间监测胃肠道穿孔或瘘管形成的表现。

如果出现胃肠道瘘管，根据其严重程度暂停使用帕唑帕尼，并根据临床判断恢复治疗或永久停药。

如果出现胃肠道穿孔，应永久停用帕唑帕尼。

8、间质性肺病/肺炎

已有间质性肺病/肺炎的报道，可能是致命的。

监测提示间质性肺病/肺炎的肺部症状。

如果出现间质性肺病或肺炎，应永久停用帕唑帕尼。

9、可逆性后部脑病综合征

已有可逆性后部脑病综合征的报道，可能是致命的。可逆性后部脑病综合征的症状可能包括头痛、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经功能障碍。也可能出现轻度至重度高血压。

如果出现可逆性后部脑病综合征的症状，通过MRI确诊。

如果出现可逆性后部脑病综合征，应永久停用帕唑帕尼。

10、高血压

已有高血压（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg）的报道。大多数（90%）病例发生在治疗的前18周内。大多数病例通过抗高血压治疗或降低帕唑帕尼剂量得到控制。高血压危象罕见报道。

对于血压控制不佳的患者，请勿开始使用帕唑帕尼。在开始帕唑帕尼治疗前，血压应得到充分控制。

监测血压，并根据需要使用标准抗高血压疗法治疗高血压。如果使用抗高血压治疗后高血压仍持续存在，根据高血压的严重程度降低帕唑帕尼剂量或永久停药。

11、伤口愈合并发症

包括帕唑帕尼在内的血管内皮生长因子抑制剂可能损害伤口愈合；在计划手术前至少7天停用帕唑帕尼。大手术后至少2周且直至伤口充分愈合后再恢复用药。

伤口愈合并发症解决后恢复帕唑帕尼治疗的安全性尚未确定。

12、甲状腺功能减退

已有甲状腺功能减退的报道。

在基线时和治疗期间根据临床需要监测甲状腺功能。酌情处理甲状腺功能减退。

13、蛋白尿

已有蛋白尿的报道。

在开始帕唑帕尼治疗前和治疗期间定期进行尿液分析，并根据临床需要进行24小时尿蛋白的随访测量。

如果出现蛋白尿，根据其严重程度暂停使用帕唑帕尼，并以降低的剂量恢复治疗或永久停药。

如果出现肾病综合征，应永久停用帕唑帕尼。

14、肿瘤溶解综合征

已有肿瘤溶解综合征的报道，有时是致命的。

在帕唑帕尼治疗期间密切监测有肿瘤溶解综合征风险的患者（例如，肿瘤生长迅速、肿瘤负荷大、肾功能不全或脱水者）；考虑预防性治疗，并根据临床需要开始治疗肿瘤溶解综合征。

15、感染

已有严重、有时致命的感染（伴或不伴中性粒细胞减少症）的报道。

监测感染的体征和症状。如果发生严重感染，考虑中断或停止帕唑帕尼治疗。

16、联合治疗

帕唑帕尼未被批准与其他药物联合使用。帕唑帕尼与培美曲塞或拉帕替尼联合使用的临床试验因毒性和死亡率增加而提前终止。致死性毒性包括肺出血、胃肠道出血和猝死。

17、发育中器官的毒性增加

帕唑帕尼可能对儿科患者的器官发育产生严重不良影响，尤其是动物研究显示的年龄小于2岁的患者。帕唑帕尼未被批准用于儿科患者，因为该人群的安全性和有效性尚未确定。

基于其作用机制，帕唑帕尼可能在出生后早期发育阶段对器官生长和成熟产生严重影响。

18、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害；已在动物中证实母体毒性、致畸性和堕胎作用。治疗期间避免怀孕。如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知其对胎儿的潜在危害。

建议有生育能力的女性在帕唑帕尼治疗期间和末次给药后至少2周内采取有效的避孕措施。建议有育龄女性伴侣的男性在帕唑帕尼治疗期间和末次给药后至少2周内使用避孕套。

帕唑帕尼(Pazopanib)的特殊人群用药

1、妊娠

根据动物生殖研究及其作用机制，帕唑帕尼可能对胎儿造成伤害。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。

治疗期间避免怀孕。如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知其对胎儿的潜在危害。

2、哺乳

尚不清楚帕唑帕尼或其代谢物是否分泌入人乳。没有关于帕唑帕尼或其代谢物对母乳喂养婴儿或产奶量影响的数据。

由于帕唑帕尼可能对母乳喂养婴儿产生严重不良反应，在帕唑帕尼治疗期间和末次给药后2周内应避免哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

在开始帕唑帕尼治疗前，验证有生育能力女性的妊娠状态。

建议有生育能力的女性在帕唑帕尼治疗期间和末次给药后至少2周内采取有效的避孕措施。建议有育龄女性伴侣的男性在帕唑帕尼治疗期间和末次给药后至少2周内使用避孕套。

可能损害有生育能力的女性和男性的生育能力。

4、儿科使用

在小于18岁的儿童中尚未确定安全性和有效性。

可能对儿科患者，特别是小于2岁的患者的器官发育产生严重不良影响。

5、老年使用

与年轻患者相比，疗效无显著差异。年龄大于65岁的患者发生3级或4级疲劳、高血压、食欲下降、ALT升高和AST升高的风险可能更高。

6、肝功能损害

轻度肝功能损害不影响药代动力学；无需减少剂量。

在中度肝功能损害患者中的最大耐受剂量为每日一次200毫克。不推荐在中度肝功能损害患者中使用；但是，如果在此类患者中使用帕唑帕尼，应降低剂量。

不推荐在重度肝功能损害患者中使用。

7、肾功能损害

肾功能损害不太可能影响帕唑帕尼的药代动力学；肾功能损害患者无需调整剂量。

尚未在重度肾功能损害患者或接受腹膜透析或血液透析的患者中确定其药代动力学特征。

帕唑帕尼(Pazopanib)的不良反应

1、在接受帕唑帕尼治疗肾细胞癌的患者中，发生率≥20%的不良反应：腹泻、高血压、毛发颜色改变（脱色）、恶心、厌食、呕吐。

2、在接受帕唑帕尼治疗软组织肉瘤的患者中，发生率≥20%的不良反应：疲劳、腹泻、恶心、体重减轻、高血压、食欲减退、呕吐、肿瘤疼痛、毛发颜色改变、肌肉骨骼疼痛、头痛、味觉障碍、呼吸困难、皮肤色素减退。

帕唑帕尼(Pazopanib)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物和食物

CYP3A4抑制剂：药代动力学相互作用（帕唑帕尼的血药峰浓度和AUC增加）。避免与CYP3A4强效抑制剂合用；如果无法避免联合治疗，应降低帕唑帕尼剂量。

CYP3A4诱导剂：潜在的药代动力学相互作用（帕唑帕尼的血药浓度降低）。避免合用；考虑选择无酶诱导潜力或诱导潜力极小的替代药物。如果需要长期使用CYP3A4强效诱导剂，则不应开始帕唑帕尼治疗。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A4、CYP2D6或CYP2C8的底物：药代动力学相互作用（底物暴露量增加）。避免与治疗指数窄的CYP3A4、CYP2D6或CYP2C8底物合用。

CYP1A2、CYP2C9或CYP2C19的底物：无临床相关的药代动力学相互作用。

3、影响外排转运系统的药物

P-gp或BCRP抑制剂：潜在的药代动力学相互作用（帕唑帕尼浓度增加）。避免帕唑帕尼与P-gp或BCRP强效抑制剂合用。考虑选择无或几乎没有抑制P-gp或BCRP潜力的替代药物。

4、经有机阴离子转运蛋白转运的药物

潜在的药代动力学相互作用（经OATP1B1转运的药物血浆浓度增加）。

5、经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶代谢的药物

潜在的药代动力学相互作用（经UGT1A1代谢的药物血浆浓度增加）。

6、影响胃内酸度的药物

药代动力学相互作用（帕唑帕尼暴露量减少）。避免帕唑帕尼与影响胃内酸度的药物合用。如果无法避免与影响胃内酸度的药物合用，可考虑使用短效抗酸剂，而非质子泵抑制剂或组胺H2受体拮抗剂。短效抗酸剂与帕唑帕尼的给药时间应间隔数小时。

7、延长QT间期的药物

有延长QT间期和尖端扭转型室性心动过速的风险。避免帕唑帕尼与延长QT间期的药物合用。

帕唑帕尼(Pazopanib)的作用机制

抑制多种受体酪氨酸激酶，这些激酶参与启动各种细胞内信号传导级联反应，根据各自的激酶，这些反应导致细胞增殖和/或影响对细胞存活和肿瘤进展至关重要的过程（例如，血管生成、转移、抑制凋亡）。

抑制涉及多种受体酪氨酸激酶的信号转导通路，主要是血管内皮生长因子受体（即VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR-α、PDGFR-β）和干细胞因子受体（即c-kit）。

对成纤维细胞生长因子受体（即FGFR1、FGFR3）、跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（c-Fms）、白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（Lck）和白细胞介素-2受体诱导型T细胞激酶（Itk）具有适度的抑制作用。

帕唑帕尼(Pazopanib)的药代动力学

1、吸收

生物利用度

从胃肠道吸收不完全，报道的生物利用度为14-39%。

口服给药后，血药峰浓度在2-4小时内达到。

服用单次400毫克压碎片剂使血药峰浓度增加了两倍，AUC增加了46%，并使达峰时间缩短了约2小时。

食物

食物使血药峰浓度和AUC增加约两倍。

2、分布

尚不清楚帕唑帕尼或其代谢物是否分泌入人乳，血浆蛋白结合率>99%。

3、代谢

在肝脏中代谢，主要通过CYP3A4，次要经CYP1A2和CYP2C8。代谢物占给药剂量的<10%。

4、消除途径

主要经粪便排泄（约82%），少量经尿液排泄（<4%）。

预计血液透析不会增强消除，因为帕唑帕尼与血浆蛋白高度结合且不经肾脏大量排泄，半衰期约31小时。

帕唑帕尼(Pazopanib)储存

20°C-25°C（允许在15°C-30°C之间偏移）。