舒尼替尼(Sunitinib)的简版说明书

舒尼替尼由美国辉瑞研发，为口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。本品适用于伊马替尼耐药或不耐受的胃肠道间质瘤、晚期肾细胞癌、肾癌术后高复发风险人群辅助治疗，以及不可切除进展性高分化胰腺神经内分泌肿瘤。

适应症

1、胃肠道间质瘤（GIST）

舒尼替尼用于治疗伊马替尼治疗后疾病进展，或无法耐受伊马替尼的成人胃肠道间质瘤患者。

2、晚期肾细胞癌（RCC）

舒尼替尼适用于成人晚期肾细胞癌的治疗。

3、肾细胞癌辅助治疗

舒尼替尼用于肾切除术后、复发风险较高的成人肾细胞癌患者的辅助治疗。

4、晚期胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）

舒尼替尼用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展性高分化成人胰腺神经内分泌肿瘤。

用法用量

1、胃肠道间质瘤、晚期肾细胞癌推荐剂量

胃肠道间质瘤与晚期肾细胞癌推荐剂量：每日口服1次，每次50mg，采用服药4周、停药2周的4/2给药方案，持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。本品服用不受进食影响。

2、肾细胞癌辅助治疗推荐剂量

肾细胞癌辅助治疗推荐剂量：每日口服1次，每次50mg，服药4周、停药2周为一个周期，总计完成9个6周周期。本品服用不受进食影响。

3、胰腺神经内分泌肿瘤推荐剂量

胰腺神经内分泌肿瘤推荐剂量：每日口服1次，每次37.5mg，持续用药直至疾病进展或无法耐受毒性。本品服用不受进食影响。

4、药物相互作用对应的剂量调整

强效CYP3A4抑制剂

优先选用无酶抑制作用或酶抑制作用极微弱的替代联用药物。若无法避免与强效CYP3A4抑制剂同服，需下调舒尼替尼至以下最低剂量：

胃肠道间质瘤、肾细胞癌：每日口服37.5mg，遵循服药4周、停药2周的4/2给药周期；

胰腺神经内分泌肿瘤：每日口服25mg。

强效CYP3A4诱导剂

优先选用无酶诱导作用或酶诱导作用极微弱的替代联用药物。若无法避免与强效CYP3A4诱导剂同服，可上调舒尼替尼至以下最大剂量：

胃肠道间质瘤、肾细胞癌：每日口服87.5mg，遵循服药4周、停药2周的4/2给药周期；

胰腺神经内分泌肿瘤：每日口服62.5mg。

上调剂量后需严密监测患者不良反应。

5、血液透析终末期肾病患者剂量调整

血液透析终末期肾病患者无需调整起始剂量。但该人群药物体内暴露量低于肾功能正常人群，可依据用药安全性与耐受情况，逐步将后续给药剂量最高上调至原剂量的2倍。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

不良反应

发生率≥25%的最常见不良反应：乏力/虚弱、腹泻、黏膜炎症/口腔炎、恶心、食欲下降/厌食、呕吐、腹痛、手足皮肤反应、高血压、出血事件、味觉障碍/味觉改变、消化不良、血小板减少。

禁忌症

尚不明确。

注意事项

1、肝毒性

舒尼替尼可引发重度肝损伤，严重时导致肝衰竭甚至死亡。汇总安全性数据显示，临床试验中肝衰竭发生率＜1%。肝衰竭表现包含黄疸、转氨酶及总胆红素升高，同时合并肝性脑病、凝血功能异常和/或肾功能衰竭。

基线、每个给药周期内及临床有指征时，均需监测肝功能（丙氨酸氨基转移酶ALT、天门冬氨酸氨基转移酶AST、胆红素）。出现3级肝毒性时暂停给药，直至肝功能恢复至1级及以下或回到基线水平，之后减量恢复用药。

出现以下情况永久停药：发生4级肝毒性；3级肝毒性无法缓解；肝功能指标后续再次重度异常；出现其他肝衰竭相关体征症状。

ALT/AST＞正常上限2.5倍，或转氨酶超正常上限5倍且合并肝转移的患者，本品用药安全性尚未明确。

2、心血管不良事件

已有心衰、心肌病、心肌缺血、心肌梗死等心血管事件报告，部分病例致死。

本品临床试验排除给药前12个月内发生心梗（含不稳定型心绞痛）、冠脉/外周动脉搭桥手术、症状性充血性心衰、脑血管意外/短暂性脑缺血、肺栓塞的患者；部分试验同时排除既往使用蒽环类药物、胸部放疗人群。此类合并基础疾病患者左心室功能异常风险是否更高尚不明确。

建议基线及临床需要时定期检测左室射血分数，密切观察充血性心衰相关临床表现。出现充血性心衰临床症状者永久停药；无充血性心衰症状，但射血分数较基线下降超20%且不足50%（或未检测基线、射血分数低于正常下限）的患者，暂停给药或下调剂量。

3、QT间期延长与尖端扭转型室速

舒尼替尼可剂量依赖性延长QT间期，提升室性心律失常（含尖端扭转型室速）发病风险，尖端扭转型室速发生率＜0.1%。

QT延长高危人群需重点监测：有QT间期延长病史、服用抗心律失常药、合并心脏基础病、心动过缓、电解质紊乱患者。用药期间定期复查心电图、监测镁、钾等电解质。

与强效CYP3A4抑制剂、已知可延长QT间期的药物联用时，需增加QT间期监测频次，考虑下调舒尼替尼剂量。

4、高血压

汇总数据中29%患者出现高血压，3级高血压发生率7%，4级高血压0.2%。

基线及临床需要时监测血压，按需启动或调整降压治疗。发生3级高血压时暂停给药，血压恢复至1级及以下或基线后减量复药；出现4级高血压永久停药。

5、出血事件与内脏穿孔

出血可累及消化道、呼吸道、肿瘤病灶、泌尿道、脑部，部分病例致死。汇总数据30%患者发生出血，其中4.2%为3/4级出血；鼻出血最为常见，消化道出血是最常见的3~5级出血。

用药患者可出现肿瘤相关出血，发作无预兆；肺部肿瘤患者可突发危及生命的大咯血、肺出血。已有转移性肾细胞癌、胃肠道间质瘤、转移性肺癌患者用药后发生致死性肺出血报告，本品未获批用于肺癌治疗。

腹腔恶性肿瘤患者用药后出现重度消化道并发症（含胃肠道穿孔），部分可致死。

临床评估出血风险时，需同步定期复查血常规、体格检查。发生3/4级出血时暂停给药，出血缓解至1级及以下后减量复药；3/4级出血无法缓解者永久停药。

6、肿瘤溶解综合征（TLS）

临床试验与上市后监测均报告肿瘤溶解综合征，部分病例致死，多见于肾细胞癌、胃肠道间质瘤患者。肿瘤负荷高的患者为本病高危人群，需密切监测并对症处置。

7、血栓性微血管病（TMA）

本品单药或联合贝伐珠单抗使用时，出现血栓性微血管病（含血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征），严重时引发肾衰或死亡。本品未获批与贝伐珠单抗联用。

确诊血栓性微血管病需立即永久停药，停药后相关损伤可逐步恢复。

8、蛋白尿

已有蛋白尿与肾病综合征相关病例报告，部分病例进展为肾功能衰竭并导致死亡。

用药期间需监测蛋白尿新发或加重情况；基线及治疗周期内定期开展尿常规检查，临床有指征时完善24小时尿蛋白定量检测。若24小时尿蛋白定量≥3g，暂停给药并下调剂量；出现肾病综合征，或剂量下调后仍反复出现24小时尿蛋白≥3g的患者，永久停药。中重度蛋白尿患者持续使用本品的安全性尚未开展评估。

9、皮肤毒性

已报告重度皮肤不良反应，包括多形红斑（EM）、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN），部分病例致死。出现上述重度皮肤不良反应需永久停用舒尼替尼。

本品用药患者出现坏死性筋膜炎（含致死病例），病灶可累及会阴，也可继发于瘘管形成；确诊坏死性筋膜炎需立即停药。

10、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）

本品用药患者RPLS发生率＜1%，部分病例死亡。临床表现可包含高血压、头痛、意识淡漠、精神状态改变、视力丧失（含皮质盲），需通过脑部磁共振成像确诊；确诊RPLS永久停药。

11、甲状腺功能异常

临床试验及上市后监测报告甲亢，部分患者甲亢后继发甲减。

基线、治疗期间定期及临床有指征时监测甲状腺功能；密切观察甲减、甲亢、甲状腺炎相关体征与症状，按需启动或调整甲状腺疾病对症治疗。

12、低血糖

本品可诱发症状性低血糖，严重时引发意识丧失、需住院救治。汇总安全性数据中2%用药患者出现低血糖：晚期肾细胞癌、胃肠道间质瘤临床试验（577例）低血糖发生率2%；胰腺神经内分泌肿瘤试验（83例）低血糖发生率约10%。胰腺神经内分泌肿瘤用药人群中，发生低血糖的患者并非全部既往存在糖代谢紊乱；糖尿病患者血糖下降幅度可能更显著。

基线、治疗期间定期、停药后均需监测血糖；糖尿病患者需评估降糖药是否调整，降低低血糖风险。

13、下颌骨坏死（ONJ）

本品用药患者可发生下颌骨坏死，联用双膦酸盐、存在牙科疾病或有创牙科操作会升高发病风险。启动本品前完成口腔检查，治疗期间定期复查；指导患者保持良好口腔卫生。若条件允许，计划牙科手术/有创牙科操作前至少停药3周；确诊下颌骨坏死需停药直至病灶完全愈合，病灶愈合后重启本品的安全性尚未明确。

14、伤口愈合障碍

本品用药患者存在伤口愈合延迟相关报告。

择期手术前至少停药3周；大型术后至少间隔2周、待伤口充分愈合后方可恢复给药。出现伤口愈合并发症后恢复用药的安全性尚无数据支撑。

15、胚胎-胎儿毒性

依据动物试验结果与药物作用机制，孕期使用舒尼替尼可造成胎儿损伤。大鼠、家兔器官形成期给药生殖毒理试验显示，当舒尼替尼全身总暴露量（原型+活性代谢物AUC）分别达到人体50mg每日推荐剂量的5.5倍、0.3倍时，可观察到致畸效应。

需告知育龄期女性本品对胎儿存在潜在风险；育龄女性用药全程及末次给药后4个月内需采取高效避孕措施。

特殊人群用药

1、妊娠期

结合动物生殖毒性试验与作用机制，孕期使用本品可损伤胎儿；暂无孕妇用药的人体数据明确药物相关风险。

大鼠、家兔器官形成期全程口服给药试验显示，当舒尼替尼总暴露量分别达到人体50mg推荐日剂量的5.5倍、0.3倍时，出现胚胎死亡、颅面及骨骼畸形等致畸表现。需告知育龄女性胎儿潜在风险。

2、哺乳期

暂无舒尼替尼及其代谢物分泌至人乳汁的人体数据；动物试验证实药物可大量进入大鼠乳汁，乳汁药物浓度最高可达血浆12倍。鉴于可能对哺乳婴儿造成重度不良反应，哺乳期女性用药全程及末次给药后至少4周禁止哺乳。

3、育龄男女

本品孕期给药可损伤胎儿。

妊娠筛查：育龄女性启动本品前确认未怀孕。

避孕要求

女性：用药全程、末次给药后至少4周使用高效避孕方式。

男性：动物生殖试验提示存在生殖毒性，有育龄女性伴侣的男性，用药全程及末次给药后7周内需采取高效避孕。

生育能力损伤：动物试验显示本品可损害雌雄生育功能。

4、儿童患者

本品在儿科人群中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年患者

总计7527名使用本品的胃肠道间质瘤、晚期/辅助肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤患者中，32%年龄≥65岁，7%≥75岁。65岁以上人群3/4级不良反应发生率67%，高于年轻患者60%。

胃肠道间质瘤试验：73例（30%）≥65岁，老年与青年人群安全、疗效无整体差异。

晚期肾细胞癌试验：152例（41%）≥65岁，老年与青年人群安全、疗效无整体差异。

胰腺神经内分泌肿瘤试验：22例（27%）≥65岁；该试验老年样本量不足，无法确认老年人群疗效应答是否与年轻人存在差异。

6、肝功能损伤

轻、中度肝损伤（Child-PughA/B级）无需调整剂量；重度肝损伤（Child-PughC级）暂无用药研究数据。

7、肾功能损伤

未透析轻（肌酐清除率50~80mL/min）、中（30~＜50mL/min）、重度（＜30mL/min）肾损伤患者，无需调整剂量。

血液透析终末期肾病患者无需调整起始剂量。

药物相互作用

1、其他药物对舒尼替尼的影响

强效CYP3A4抑制剂

联用强效CYP3A4抑制剂会升高舒尼替尼血药浓度。优先选用无/弱酶抑制作用的替代药物；无法避免联用时需下调舒尼替尼剂量。

强效CYP3A4诱导剂

联用强效CYP3A4诱导剂会降低舒尼替尼血药浓度。优先选用无/弱酶诱导作用的替代药物；必须联用时可上调舒尼替尼剂量。

2、延长QT间期药物

本品可延长校正QT间期；联用已知延长QT间期药物的患者，需增加心电图QT间期监测频次。

药物过量

舒尼替尼过量无特效解毒剂，仅予以全身支持对症处理。若有指征，可通过催吐、洗胃清除未吸收药物。已有意外过量病例报告，不良反应与本品已知安全性特征一致，部分病例无不适症状。

非临床毒理试验：大鼠连续5日每日500mg/kg（3000mg/m²）即出现死亡，该剂量下毒性表现为动作协调障碍、头部震颤、活动减少、眼部分泌物增多、竖毛、胃肠道不适；更低剂量长期给药也会出现同类毒性并引发死亡。

药代动力学

已在健康志愿者及实体瘤患者中开展舒尼替尼、苹果酸舒尼替尼的药代动力学研究。

在25mg～100mg剂量区间（获批推荐日剂量50mg的0.5～2倍）内，舒尼替尼的药时曲线下面积（AUC）、血药峰浓度（Cmax）与给药剂量呈正比例升高。健康志愿者与实体瘤患者（含胃肠道间质瘤、肾细胞癌患者）体内药代动力学特征相近。每日重复给药、多周期重复给药后，舒尼替尼及其主要活性代谢物的药代参数未出现明显改变。每日连续给药时，舒尼替尼体内蓄积倍数为3～4倍，其主要活性代谢物蓄积倍数达7～10倍；给药10～14天可达到舒尼替尼与主要活性代谢物的血药稳态。第14天时，血浆中舒尼替尼联合活性代谢物总浓度区间为63～101ng/mL。

吸收

口服舒尼替尼后，血浆药物达峰时间（Tmax）为6～12小时。

食物影响

健康志愿者单次服用50mg舒尼替尼，同步进食高脂高热量餐食（约含150千卡蛋白质、500～600千卡脂肪），本品及其活性代谢物的体内暴露量未发生具备临床意义的改变。

分布

舒尼替尼表观分布容积（Vd/F）为2230L。体外试验显示，舒尼替尼与人血浆蛋白结合率95%，其主要活性代谢物血浆蛋白结合率90%；在100～4000ng/mL浓度区间内，蛋白结合程度无浓度依赖性。

消除

健康志愿者单次口服给药后，舒尼替尼终末半衰期约40～60小时，其主要活性代谢物终末半衰期约80～110小时。舒尼替尼口服总清除率（CL/F）为34～62L/h，个体间变异系数40%。

代谢

舒尼替尼主要经CYP3A4代谢生成主要活性代谢物，该活性代谢物可进一步由CYP3A4代谢；主要活性代谢物占药物总体内暴露量的23%～37%。给予放射性标记药物后，血浆中检出的核心成分为舒尼替尼及其活性代谢物，二者合计占总放射性强度的92%。

排泄

给予放射性标记舒尼替尼后，约61%给药剂量经粪便排出，16%经尿液排泄。

尿液、粪便中主要放射性成分为舒尼替尼及其主要活性代谢物，分别占尿液总放射性的86%、粪便总放射性的74%。