奥普杜拉格(Opdualag)的适应症与注意事项

奥普杜拉格是百时美施贵宝研发的纳武利尤单抗与瑞拉利单抗组成的固定剂量复方制剂，适用于12周岁及以上成人与青少年不可切除或转移性黑色素瘤患者的治疗。该药物通过双重免疫检查点阻断机制增强抗肿瘤免疫应答，推荐每4周静脉给药一次，为这类黑色素瘤患者提供了新的免疫治疗选择。

适应症

奥普杜拉格适用于12周岁及以上成人与青少年不可切除或转移性黑色素瘤患者的治疗。

用法用量

1、推荐剂量

体重≥40公斤的成人及12周岁以上青少年患者：纳武利尤单抗480mg联合瑞拉利单抗160mg，静脉输注，每4周给药一次，持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。

12周岁及以上、体重不足40公斤的儿童患者，本品给药剂量尚未确立。

2、剂量调整方案

本品不建议降低给药剂量。一般处理原则：出现3级免疫介导不良反应时暂停给药；发生4级危及生命的免疫介导不良反应、反复出现需要全身免疫抑制治疗的3级不良反应，或是启动激素治疗12周内泼尼松（等效剂量）无法减量至每日10mg及以下，则永久终止用药。

3、药液配制与给药方法

奥普杜拉格为纳武利尤单抗与瑞拉利单抗固定复方制剂。

药液外观检查

给药前目视检查药液有无颗粒物、变色。本品为无色至淡黄色、澄明至微乳光溶液。若药液浑浊、变色，或出现大量异物颗粒（少量半透明白色微粒除外），整瓶废弃。

配制要求

本品不含防腐剂，配制全程严格执行无菌操作。

本品可原液输注，也可稀释后输注，终浓度需符合标准。

抽取所需药液移入输液袋；本品可使用DEHP增塑PVC袋、乙烯醋酸乙烯酯（EVA）袋、聚烯烃（PO）输液袋。

如需稀释：采用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至规定浓度与体积；轻轻颠倒混匀，禁止剧烈摇晃。

配制完成后，未用完的剩余药液连同空瓶一并丢弃。

配制后药液储存条件

二选一：

室温避光存放，自配制完成到输注结束总时长不得超过8小时，超时必须丢弃；

2~8℃冷藏避光保存，总时长不超过24小时（包含输液袋回温至室温+输注时长），超时废弃。

禁止冷冻。

静脉输注操作

经静脉管路给药，管路必须加装无菌、无热原、低蛋白结合的在线滤器：材质为聚醚砜（PES）、尼龙或聚偏氟乙烯（PVDF），滤孔0.2~1.2μm，输注时长不少于30分钟。

输注完毕后冲管。

不可经同一条静脉管路同时输注其他药物。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

不良反应

发生率≥20%的最常见不良反应：肌肉骨骼疼痛、乏力、皮疹、瘙痒及腹泻。

发生率≥20%的最常见实验室检查异常指标：血红蛋白降低、淋巴细胞减少、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、血钠降低。

禁忌症

尚不明确。

注意事项

1、免疫介导不良反应

免疫介导不良反应可累及全身任意器官与组织，部分不良反应可达到重度甚至致死级别，主要包括：免疫性肺炎、免疫性结肠炎、免疫性肝炎、免疫内分泌疾病、免疫介导皮肤损害、合并肾功能损伤的免疫性肾炎、免疫性心肌炎。

全程密切监测，做到早发现、早干预。在用药前完善基线检查，治疗期间定期复查肝酶、血肌酐以及甲状腺功能。

根据不良反应的类型与严重程度，采取暂停用药或者永久停药的处理方案。

2、输注相关反应

奥普杜拉格可能引发严重的输注相关反应。若患者出现重度或危及生命的输注相关反应，需永久停用本品；对于轻度至中度输注反应，应暂停给药或者减慢静脉输注速度。

在接受60分钟静脉输注奥普杜拉格的受试者中，7%（23/355）的患者出现了输注相关反应。

3、异基因造血干细胞移植相关并发症

患者在接受PD-1/PD-L1抗体治疗前后，如果进行异基因造血干细胞移植（HSCT），有可能出现致死性或其他严重移植并发症。这类移植并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、减低剂量预处理后发生的肝静脉闭塞病，以及无法明确感染病因、需要使用激素治疗的发热综合征。即便在PD-1/PD-L1免疫治疗与造血干细胞移植之间间隔了其他治疗，仍然有可能发生上述并发症。

需密切监测患者，及时排查移植相关并发症并尽早干预。对于准备接受异基因造血干细胞移植的患者，需充分权衡利弊，谨慎安排PD-1/PD-L1抗体的用药时机。

4、胚胎-胎儿毒性

结合药物作用机制以及动物试验研究数据，妊娠期女性使用奥普杜拉格可造成胎儿损伤。动物生殖试验中，在器官形成期至分娩期间给予食蟹猴纳武利尤单抗，会导致流产率升高以及新生儿早产死亡。必须告知妊娠期女性本品对胎儿存在潜在风险。育龄期女性在用药全程以及末次给药后至少5个月内，必须采取高效避孕措施。

特殊人群用药

1、妊娠

结合动物试验结果与药物作用机制，妊娠女性使用本品奥普杜拉格可造成胎儿损伤。在食蟹猴试验中，从器官形成期至分娩持续给予纳武利尤单抗，会导致流产数量增加、早产儿死亡风险上升。

已知人IgG4抗体能够通过胎盘屏障，因此纳武利尤单抗与瑞拉利单抗均可由母体转移至发育中的胎儿体内。在妊娠中晚期，药物对胎儿造成的影响可能更大。目前尚无妊娠女性用药的临床数据来评估药物相关风险，应当告知患者胎儿存在潜在损害风险。

2、哺乳期用药

目前尚无数据证实纳武利尤单抗、瑞拉利单抗是否会分泌至人乳汁，也无药物对母乳喂养婴儿、乳汁分泌产生影响的相关研究。由于抗体类药物可能随母乳排出，且存在导致婴儿发生严重不良反应的风险，因此建议患者在用药期间，以及末次给药后至少5个月内停止母乳喂养。

3、育龄期男女

本品用于妊娠女性可造成胎儿损伤。

妊娠筛查

育龄女性在启动奥普杜拉格治疗前，必须先完成妊娠检测，确认未怀孕。

避孕措施

育龄女性在用药全程，以及末次给药后至少5个月内，必须采取高效的避孕手段。

4、儿童用药

体重≥40kg、年龄≥12岁的青少年不可切除/转移性黑色素瘤患者，本品的安全性与疗效已经得到确认。

该适应症的用药依据来自成人对照临床试验，同时药代数据显示：12岁及以上、体重≥40kg青少年的药物暴露水平与成人接近，预期疗效与安全性和成人一致。单克隆抗体的药代特征，以及不可切除转移性黑色素瘤的疾病进展规律，在成人与12岁以上大龄儿童之间高度相近，因此成人临床试验数据可以外推至该年龄段儿童人群。

目前尚未确立12岁及以上但体重不足40kg儿童的给药剂量。

对于12岁以上但体重低于40kg，以及12岁以下的儿童，本品的安全性和有效性尚未得到证实。

5、老年用药

在RELATIVITY-047研究的355名用药患者中，47%为65岁及以上老年人：65~74岁占29%，75~84岁占17%，85岁以上占1.7%。老年人群与年轻患者相比，整体疗效与安全性未观察到明显差异。

药物相互作用

尚不明确。

药物过量

尚不明确。

药代动力学

在肿瘤患者人群中开展研究，评估了使用奥普杜拉格后瑞拉利单抗的药代动力学特征。受试者单独使用瑞拉利单抗，或联合纳武利尤单抗给药；瑞拉利单抗给药方案为每两周20～800mg（为获批推荐剂量的0.25～10倍），或每四周160～1440mg（为获批推荐剂量的1～9倍）；联用的纳武利尤单抗剂量为每两周80mg或240mg，或每四周480mg。

采用每四周一次给药方案时，用药16周后瑞拉利单抗达到稳态血药浓度，全身药物蓄积倍数为1.9倍。当给药剂量达到每四周160mg及以上时，首次给药后的平均血药浓度（Cavg）与给药剂量呈正比升高。

按照推荐剂量给药后，稳态下瑞拉利单抗血药峰浓度（Cmax）几何均值（变异系数CV%）为62.2μg/mL（30%），平均血药浓度（Cavg）几何均值为28.8μg/mL（45%）；同条件下，纳武利尤单抗稳态血药峰浓度均值为187μg/mL（33%），平均血药浓度均值为94.4μg/mL（43%）。

在RELATIVITY-047临床试验中，奥普杜拉格联合用药组纳武利尤单抗的稳态谷浓度（Cmin）与纳武利尤单抗单药组水平相当。

分布

瑞拉利单抗稳态分布容积几何均值（变异系数）为6.6L（20%）；纳武利尤单抗稳态分布容积几何均值为6.6L（19%）。

消除

达到稳态后，瑞拉利单抗清除率几何均值（变异系数）为5.5mL/h（41%），较首次给药时的清除率6mL/h（39%）下降10%。以奥普杜拉格方案（纳武利尤单抗480mg+瑞拉利单抗160mg，每4周给药一次）给药后，瑞拉利单抗有效半衰期几何均值为26.2天（37%）。

纳武利尤单抗稳态清除率几何均值为7.6mL/h（40%），较首次给药后的清除率9.6mL/h（40%）下降21%，终末半衰期为26.5天（36%）。

特殊人群

以下因素不会对纳武利尤单抗与瑞拉利单抗的清除率产生具有临床意义的影响：年龄（17～92岁）、性别、人种（白人、亚裔、黑人/非裔美国人）、轻至中度肾功能不全（eGFR30～89mL/min/1.73m²）、轻度肝功能不全（总胆红素≤正常值上限，且AST高于正常值上限；或总胆红素为正常值上限1～1.5倍，AST任意水平）、中度肝功能不全（总胆红素为正常值上限1.5～3倍，AST任意水平）。目前尚不明确重度肾功能不全或重度肝功能不全对两种药物药代动力学的影响。

儿童患者

对于12周岁及以上、体重≥40kg的儿童患者，纳武利尤单抗与瑞拉利单抗的药物暴露量预计与成人使用推荐剂量后的暴露水平基本一致。