达可替尼(Dacomitinib)的说明书

达可替尼(Dacomitinib)是一种口服、不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制EGFR（HER1）、HER2和HER4，并对EGFR激活突变（如外显子19缺失、L858R替代）具有强效抑制作用。

药品名称

通用名称：达可替尼(Dacomitinib)

商用名称：Vizimpro

规格与性状

薄膜包衣片，规格有15mg、30mg、45mg。

主要成分

活性成分：达可替尼(Dacomitinib)。

适应靶点

转移性NSCLC患者肿瘤标本中存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）替代突变。

适应症

非小细胞肺癌（NSCLC）

用于一线治疗转移性NSCLC，患者肿瘤需经FDA批准的诊断检测（例如therascreen EGFR RGQPCR试剂盒、cobas EGFR突变检测v2）证实存在EGFR外显子19缺失（del19）或外显子21（L858R）替代突变。关于FDA批准的用于检测NSCLC中EGFR突变的伴随诊断检测信息，可参见相应网站。达可替尼(Dacomitinib)是若干通常推荐用于未经治疗的、携带EGFR激活突变的成年NSCLC患者（当奥希替尼不可用时）的治疗选择之一。 FDA已授予该药用于此适应症的孤儿药资格。

用法用量

1、推荐剂量（成人）

非小细胞肺癌（NSCLC）

口服：每日一次45mg。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、剂量调整

（1）毒性所致剂量调整（口服）

根据不良反应的类型和严重程度，可能需要暂时中断、减量和/或停药。

若需从每日一次45mg减量，可减至每日一次30mg；若需进一步减量，可减至每日一次15mg。

其他毒性：若发生任何其他3级或4级不良反应，中断治疗待毒性改善至≤2级后，以减量后的剂量恢复。

（2）间质性肺病

若发生任何级别的间质性肺病，需永久停药。

（3）腹泻

若发生2级腹泻，应中断达可替尼(Dacomitinib)治疗，待毒性改善至≤1级后，以原剂量恢复用药。若2级腹泻复发，中断治疗待改善至≤1级后，以减量后的剂量恢复。

若发生3级或4级腹泻，中断治疗待改善至≤1级后，以减量后的剂量恢复。

（4）皮肤反应

若发生持续性2级皮肤反应，中断治疗待改善至≤1级后，以原剂量恢复。若持续性2级皮肤反应复发，中断治疗待改善至≤1级后，以减量后的剂量恢复。

若发生3级或4级皮肤反应，中断治疗待改善至≤1级后，以减量后的剂量恢复。

（5）与抑酸剂的剂量调整

避免达可替尼(Dacomitinib)与质子泵抑制剂合用。若接受达可替尼(Dacomitinib)的患者需要使用抑酸药物，应使用组胺H2受体拮抗剂或局部作用的抗酸剂代替质子泵抑制剂。达可替尼(Dacomitinib)应在给予组胺H2受体拮抗剂之前至少6小时或之后10小时服用。

（6）特殊人群

肝功能损害

轻度、中度或重度肝功能损害（ChildPughA、B或C级）：无需调整剂量。

肾功能损害

轻度或中度肾功能损害（肌酐清除率30–89mL/min）：无需调整剂量。

重度肾功能损害（肌酐清除率30mL/min）：目前无具体剂量推荐。

老年用药

目前无具体剂量推荐。

3、用药注意事项

（1）每天大约在同一时间服药。

（2）若漏服或呕吐，指导患者在下次计划时间服用常规剂量，不要额外补充。

（3）若服用组胺H2受体拮抗剂，应在达可替尼(Dacomitinib)给药后至少6小时或之前10小时服用达可替尼(Dacomitinib)。

（3）在开始使用药物时即使用保湿剂，并通过穿着防护衣物和使用防晒霜限制日光暴露。

（4）为减少相关皮疹或剥脱性皮肤反应的发生率和严重程度，在开始达可替尼(Dacomitinib)治疗时及治疗期间常规保湿皮肤，并通过穿着防护衣物和/或使用防晒霜来限制日光暴露。

4、监测

监测提示间质性肺病或肺炎的肺部症状。

5、给药方法

（1）口服给药。

（2）每日一次口服，不受进餐影响，每天大约在同一时间服用。

（3）若漏服或呕吐一次达可替尼(Dacomitinib)剂量，应在下一次计划时间服用规定剂量；不要额外补充漏服的剂量。

推荐文章：达可替尼(Dacomitinib)的用药指南

不良反应

1、常见不良反应

腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔炎、食欲减退、皮肤干燥、体重下降、脱发、咳嗽、瘙痒。

2、严重不良反应

若出现新发或加重的呼吸症状（如呼吸困难、咳嗽、发热）、皮疹或红斑/剥脱性反应等，请立就医。

推荐文章：达可替尼(Dacomitinib)的副作用汇总

注意事项

1、间质性肺病

已有间质性肺病或肺炎报告，有时可致死。

监测呼吸系统表现（如呼吸困难、咳嗽、发热）。若患者出现呼吸症状恶化，应暂时中断治疗并立即评估间质性肺病。若确诊间质性肺病，应永久停用达可替尼(Dacomitinib)。

2、腹泻

腹泻常见。曾有腹泻致死的报告。与选择性EGFR单靶点酪氨酸激酶抑制剂（如厄洛替尼、吉非替尼）相比，第二代泛人表皮生长因子受体（panHER）抑制剂（如达可替尼(Dacomitinib)、阿法替尼）的腹泻发生率和严重程度更高。

若发生腹泻，应及时启动适当治疗（如洛哌丁胺、地芬诺酯与阿托品硫酸盐合剂）。根据腹泻严重程度可能需要调整剂量。

3、皮肤反应

皮肤毒性（如皮疹、剥脱性皮肤反应、甲沟炎）常见。日光暴露可能增加皮疹和剥脱性皮肤反应的发生率和严重程度。

在开始达可替尼(Dacomitinib)治疗及治疗期间常规保湿皮肤并限制日光暴露。

若发生持续性≥2级皮疹，可能需要调整剂量，并应启动口服抗感染治疗。若发生1级皮疹，应启动局部抗感染和类固醇治疗。

4、胎儿/新生儿发病率和死亡率

基于作用机制和动物研究结果，可能对胎儿造成伤害。动物实验中观察到胚胎胎儿毒性（如胎仔体重下降、着床后丢失）和母体毒性。

在开始达可替尼(Dacomitinib)治疗前应确认妊娠状态。有生育能力的女性在治疗期间及末次给药后至少17天内应使用有效的避孕方法。应告知孕妇和有生育能力的女性潜在的胎儿风险。

特殊人群

1、妊娠

基于作用机制和动物研究结果，可能对胎儿造成伤害。在动物中，EGFR信号通路的破坏或阻断与着床前丢失、妊娠各阶段胚胎胎儿丢失增加、出生后死亡、发育异常和内脏畸形相关。

2、哺乳

尚不清楚达可替尼(Dacomitinib)或其代谢物是否分布入人乳；对母乳喂养婴儿和乳汁分泌的影响亦未知。女性在治疗期间及末次给药后至少17天内不要哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

有生育能力的女性在开始达可替尼(Dacomitinib)前进行妊娠检测。有生育能力的女性在用药期间及末次给药后至少17天内应使用有效的避孕方法。

4、儿童用药

安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

在年龄≥65岁的老年患者中，3级或4级不良反应、剂量中断或由于不良反应而停药的发生率可能更高。

6、肝功能损害

在轻度、中度或重度肝功能损害（ChildPughA、B或C级）受试者中，未观察到达可替尼(Dacomitinib)药代动力学的临床显著差异。

7、肾功能损害

群体药代动力学分析显示，轻度或中度肾功能损害（肌酐清除率30至90mL/min）不影响达可替尼(Dacomitinib)药代动力学；此类患者无需调整剂量。

重度肾功能损害（肌酐清除率30mL/min）及接受透析患者的药代动力学特征尚未建立。

禁忌证

无。

药物相互作用

达可替尼(Dacomitinib)主要通过氧化和谷胱甘肽结合代谢。经CYP2D6代谢为具有活性的O去甲基达可替尼(Dacomitinib)代谢物，并经CYP3A4代谢为其他次要氧化代谢物。

体外研究显示，达可替尼(Dacomitinib)是CYP2D6的强效抑制剂和底物，但不诱导CYP1A2、2B6或3A4同工酶。体外研究显示，达可替尼(Dacomitinib)和O去甲基达可替尼(Dacomitinib)不抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或3A4/5同工酶。

体外研究显示，达可替尼(Dacomitinib)抑制UGT1A1，但不抑制UGT1A4、1A6、1A9、2B7或2B15。

达可替尼(Dacomitinib)是P糖蛋白（Pgp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。体外研究显示，达可替尼(Dacomitinib)抑制Pgp、BCRP和有机阳离子转运体（OCT）1，但不抑制有机阴离子转运体（OAT）1、OAT3、OCT2、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1或OATP1B3。

1、影响肝微粒体酶的药物

强效CYP2D6抑制剂：迄今未观察到药代动力学相互作用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP2D6底物：可能发生药代动力学相互作用（增加CYP2D6底物的全身暴露）和增加药物毒性风险。应避免与那些底物浓度轻微增加即可能导致严重或危及生命毒性的CYP2D6底物合用。

3、影响胃酸度的药物

与升高胃pH的药物合用可能导致药代动力学相互作用（降低达可替尼(Dacomitinib)血浆浓度）和可能降低达可替尼(Dacomitinib)疗效。

具体药物相互作用说明

抗酸剂（如氧化镁）：氧化镁对达可替尼(Dacomitinib)药代动力学无显著影响，无需调整剂量。

右美沙芬：合用时右美沙芬的AUC和峰浓度分别增加9.6倍和9.7倍，应避免合用。

组胺H2受体拮抗剂（如西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁）：尚未研究。达可替尼(Dacomitinib)应在H2拮抗剂给药后至少6小时或之前10小时服用。

帕罗西汀：对达可替尼(Dacomitinib)总活性形式（原药加O去甲基代谢物）的药代动力学无显著影响，初始无需调整剂量。

质子泵抑制剂：与雷贝拉唑合用时，达可替尼(Dacomitinib)的AUC和峰浓度分别降低39%和51%，应避免合用。可改用组胺H2受体拮抗剂（在达可替尼(Dacomitinib)给药后至少6小时或之前10小时服用）或抗酸剂代替质子泵抑制剂。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：达可替尼(Dacomitinib)的平均绝对生物利用度为80%。

口服单次45mg后，达可替尼(Dacomitinib)的血浆峰浓度中位达峰时间约为6小时（范围：2~24小时）。

重复给药14天内达到稳态浓度，蓄积倍数为5.7倍。

在每日一次2~60mg剂量范围内，药代动力学呈剂量比例性。

食物：食物对生物利用度无显著影响。

特殊人群：轻度、中度或重度肝功能损害（ChildPughA、B或C级）受试者的药代动力学无临床显著差异。群体药代动力学分析显示轻度或中度肾功能损害（肌酐清除率30至90mL/min）无临床重要影响。未在重度肾功能损害（肌酐清除率30mL/min）或接受透析患者中进行研究。CYP2D6慢代谢或快代谢表型对药代动力学无临床重要影响。

2、分布

程度：尚不清楚达可替尼(Dacomitinib)或其代谢物是否分布入乳汁。

血浆蛋白结合率：约98%。

3、消除

代谢：主要通过氧化和谷胱甘肽结合代谢。主要通过CYP2D6形成O去甲基达可替尼(Dacomitinib)，以及通过CYP3A4形成次要氧化代谢物。

消除途径：经粪便排泄（79%，其中约20%为原药）和尿液排泄（3%，其中1%为原药）。

半衰期：达可替尼(Dacomitinib)约70.3小时；O去甲基达可替尼(Dacomitinib)约72.8小时。

特殊人群：年龄（20~92岁）、体重、性别、种族（亚洲人vs非亚洲人）、EGFR突变状态和基线白蛋白浓度对清除率无显著影响。

储存要求

20–25°C（允许在15–30°C之间偏移）。