博舒替尼(Bosutinib)的说明书

博舒替尼(Bosutinib)是一种抗肿瘤药，属于多种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制Bcr-Abl等激酶，用于费城染色体阳性慢性髓系白血病，适用于成人及≥1岁儿童，多用于新诊断或既往治疗失败者。

药物名称

通用名称：博舒替尼、Bosutinib

商品名称：Bosulif

剂型与规格

薄膜衣片：100mg，400mg，500mg。

胶囊：50mg，100mg。

适应症

费城染色体阳性慢性髓系白血病

用于成人及≥1岁儿童慢性期费城染色体阳性（Ph+）慢性髓系白血病（CML）的治疗，包括新诊断或对既往治疗耐药或不耐受者。

用于成人既往治疗失败（继发于耐药或不耐受）后的慢性期、加速期或急变期Ph+CML治疗。

被FDA指定为治疗CML的孤儿药。

在大多数情况下，慢性髓系白血病（CML）的一线治疗是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。一线TKI的选择应根据疗效、耐受性、毒性和成本进行个体化，尤其是因为治疗依从性是终生的。

如果一线TKI治疗出现治疗失败或耐药，二线治疗需要换用另一种TKI。如果伊马替尼（第一代TKI）治疗中出现BCR-ABL1耐药突变，第二代TKI（达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼(Bosutinib)）是可选方案，具体取决于存在的特定突变。如果没有BCR-ABL1激酶结构域突变，则没有明确推荐哪一种第二代TKI，因为所有第二代TKI都有效。

作用机制

抑制多种酪氨酸激酶（如Bcr-Abl、Src家族[Src、Lyn、Hck]）；对c-Kit或血小板衍生生长因子（PDGF）-β的抑制活性极低。

抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶（CML中Ph+异常产生的异常蛋白），该激酶表现出增强的酪氨酸激酶活性（即酪氨酸残基磷酸化增加）。

竞争性和选择性地抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，从而抑制参与细胞内信号转导的蛋白质的酪氨酸磷酸化。

抑制大多数（18种中的16种）伊马替尼耐药Bcr-Abl激酶结构域突变型，但T315I和V299L突变细胞除外。

治疗前筛查

基线时评估肾功能。

在开始治疗前，核实有生育潜力女性的妊娠状态。

推荐剂量

以博舒替尼(Bosutinib)一水合物形式供应；剂量以无水博舒替尼(Bosutinib)表示。

1、儿童

新诊断慢性期Ph+CML

口服：初始剂量（≥1岁）：300mg/m²，每日一次。

对于体表面积（BSA）<1.1m²且治疗3个月后应答不足的儿童，考虑以50mg为增量增加剂量，最多比起始剂量高100mg。

对于BSA≥1.1m²的儿童，因应答不足而增加剂量可类似于成人100mg增量建议进行。儿童最大剂量为600mg每日一次。治疗应持续至疾病进展或对治疗不耐受。

既往治疗失败后的慢性期Ph+CML

口服：初始剂量（≥1岁）：400mg/m²，每日一次。对于BSA<1.1m²且治疗3个月后应答不足的儿童，考虑以50mg为增量增加剂量，最多比起始剂量高100mg。对于BSA≥1.1m²的儿童，因应答不足而增加剂量可类似于成人100mg增量建议进行。儿童最大剂量为600mg每日一次。治疗应持续至疾病进展或对治疗不耐受。

2、成人

慢性髓系白血病（CML）

口服：400mg每日一次。如果未达到血液学、细胞遗传学或分子学缓解，在起始剂量（400mg每日）未发生3级或更严重不良事件的患者中，可以每日一次以100mg为增量增加剂量，最高至每日一次600mg。

继续治疗直至出现疾病进展证据或对治疗不耐受。

既往治疗失败后的慢性期、加速期或急变期CML

新诊断慢性期慢性髓系白血病（CML）

口服：500mg每日一次。如果未达到血液学、细胞遗传学或分子学缓解，在起始剂量（500mg每日）未发生3级或更严重不良事件的患者中，可以每日一次以100mg为增量增加剂量，最高至每日一次600mg。

继续治疗直至出现疾病进展证据或对治疗不耐受。

剂量调整

1、针对不良反应的剂量调整

（1）骨髓抑制

如果发生ANC<1000/mm³或血小板计数<50,000/mm³（与基础CML无关），暂停博舒替尼(Bosutinib)直至恢复。

如果2周内恢复（即ANC≥1000/mm³且血小板计数≥50,000/mm³），按原起始剂量恢复治疗。如果血细胞计数持续低>2周，恢复治疗时减少100mg；对于BSA<1.1m²的儿童减少50mg。

如果中性粒细胞减少或血小板减少复发，暂停博舒替尼(Bosutinib)直至恢复。恢复治疗时，额外减少100mg；对于BSA<1.1m²的儿童额外减少50mg。每日<300mg剂量的疗效尚未确定。

（2）肝毒性

对于ALT和/或AST浓度>5倍ULN，中断给药直至ALT和AST恢复至≤2.5倍ULN；以400mg每日一次恢复治疗。如果恢复延迟（>4周），停用博舒替尼(Bosutinib)。

对于ALT和/或AST≥3倍ULN，同时总胆红素>2倍ULN且碱性磷酸酶<2倍ULN，停用博舒替尼(Bosutinib)。

（3）腹泻

如果发生3或4级腹泻（比基线每日多≥7次排便），中断给药直至腹泻缓解至1级或以下；以400mg每日一次恢复治疗。

（4）其他非血液学效应

如果发生其他临床重要的中度或重度非血液学毒性，中断治疗直至缓解；恢复治疗时，每日一次剂量减少100mg。如果临床合适，可将剂量重新增加至起始剂量。

在儿童中，非血液学毒性的剂量调整可类似成人进行，但减量增量可能不同。对于BSA<1.1m²的儿童，初始减少50mg，如果不良反应持续，再额外减少50mg。对于BSA≥1.1m²的儿童，类似成人减量。

2、针对特殊人群剂量调整

（1）肝损伤

成人既往轻度、中度或重度肝损伤（Child-PughA、B或C级）：剂量减至200mg每日一次。

儿童既往轻度、中度或重度肝损伤（Child-PughA、B或C级），制造商根据使用适应症和BSA组推荐以下初始剂量：

新诊断Ph+慢性期CML：BSA<0.55m²；0.55至<0.9m²：100mg每日一次。BSA0.9至<1.1m²：150mg每日一次。BSA≥1.1m²：200mg每日一次。

既往治疗失败后的慢性期CML：BSA<0.55m²；0.55至<0.63m²：100mg每日一次。BSA0.63至<0.9m²：150mg每日一次。BSA0.9至<1.1m²；≥1.1m²：200mg每日一次。

（2）肾损伤

新诊断慢性期CML

成人Clcr30–50mL/分钟：剂量减至300mg每日。

成人Clcr<30mL/分钟：剂量减至200mg每日。

对于新诊断慢性期Ph+CML且肾损伤的儿童，根据具体情况来调整。

慢性期、加速期或急变期CML

成人Clcr30–50mL/分钟：剂量减至400mg每日。

成人Clcr<30mL/分钟：剂量减至300mg每日。

对于既往治疗失败后慢性期Ph+CML且肾损伤的儿童，根据具体情况来调整。

尚未在接受血液透析的成人或儿童中研究。

（3）老年人

尚未明确。

用药注意事项

在配制和给予博舒替尼(Bosutinib)时，遵循抗肿瘤药物的正确处理和处置程序。

如果漏服超过12小时，应在下次计划时间服用下一剂。不要加倍剂量以弥补漏服。

片剂应整片吞服；不要切割、掰开、咀嚼或压碎。避免触摸或处理压碎或破损的片剂。

胶囊可整粒吞服。如果患者无法吞服整粒胶囊，可打开所需数量的胶囊，将内容物与室温苹果酱或酸奶在清洁容器中混合（见下文表1内容）。立即全部服完混合物，不要咀嚼；不要储存以供以后使用。如果未将全部混合物吞下，不要额外给药。次日恢复给药。

给药方式

口服给药。

以片剂或胶囊形式每日一次随餐口服；随餐服用可提高耐受性。

监测

治疗第一个月每周监测全血细胞计数（CBC），之后每月监测一次（或根据临床指征）。

治疗前3个月每月监测肝功能检查，之后根据临床指征监测；如果出现转氨酶浓度升高，建议更频繁监测。

治疗期间监测肾功能，尤其对于已有肾损伤或存在肾损伤危险因素的患者。

监测心力衰竭或缺血、液体潴留或胃肠道毒性（如腹泻、恶心、呕吐、腹痛）的体征和症状，并根据临床指征治疗。

不良反应

1、常见不良反应（成人和儿科≥20%）

腹泻、腹痛、呕吐、恶心、皮疹、疲劳、肝功能障碍、头痛、发热、食欲下降、呼吸道感染、便秘。

2、实验室异常（成人和儿科≥20%）

Scr浓度升高、血红蛋白浓度降低、淋巴细胞计数降低、白细胞计数降低、绝对中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、转氨酶浓度升高（ALT、AST）、碱性磷酸酶浓度升高、钙浓度降低、磷浓度降低、葡萄糖浓度升高、尿酸盐浓度升高、脂肪酶浓度升高、肌酸激酶（CK、肌酸磷酸激酶、CPK）浓度升高、淀粉酶浓度升高。

注意事项

1、胃肠道毒性

可能发生恶心、呕吐和腹泻。

监测胃肠道不良反应，并根据临床指征采用适当治疗（如止泻药、止吐药、补液）。如果发生胃肠道毒性，可能需要暂时中断、减少剂量或停用治疗。

2、骨髓抑制

已报告血细胞减少（如中性粒细胞减少、贫血、血小板减少）。

如果发生骨髓抑制，可能需要暂时中断、减少剂量或停用治疗。

治疗第一个月每周进行全血细胞计数，之后每月（或根据临床指征）进行。

3、肝毒性

已报告ALT或AST升高。

治疗前3个月每月监测肝功能检查，之后根据临床指征监测。如果发生ALT或AST升高，建议更频繁监测。

如果发生肝毒性，可能需要暂时中断、减少剂量或停用治疗。

4、心血管毒性

已报告心血管毒性，包括心力衰竭、左心室功能障碍和心脏缺血事件。

心力衰竭在既往接受过治疗的CML患者以及高龄或存在心力衰竭危险因素（如既往心力衰竭史）的患者中更常见。

心脏缺血事件在具有冠状动脉疾病危险因素（如糖尿病史、BMI>30kg/m²、高血压、血管疾病）的患者中更常见。

监测心力衰竭和心脏缺血的体征和症状，并根据临床指征治疗。如果治疗期间发生心血管毒性，可能需要暂时中断治疗、减少剂量或停用博舒替尼(Bosutinib)。

5、液体潴留

有液体潴留风险（如胸腔积液、心包积液、肺水肿、外周水肿）。

使用当前护理标准监测和管理患者。可能需要暂时中断、减少剂量或停用治疗。

6、肾毒性

已报告肾损伤。

在基线和博舒替尼(Bosutinib)治疗期间监测肾功能；更密切监测既往肾损伤或肾损伤危险因素患者。对于基线肾损伤和/或药物诱导肾损伤患者，考虑调整剂量。

7、胎儿/新生儿发病和死亡

可能对胎儿造成伤害。孕妇中无可用数据，但在动物中观察到胚胎毒性、胎儿毒性和致畸效应。治疗期间避免妊娠。如果在妊娠期间使用或患者怀孕，告知潜在胎儿危险。

禁忌症

已知对博舒替尼(Bosutinib)过敏。

特殊人群

1、妊娠

根据动物研究结果及其作用机制，用于孕妇时可能对胎儿造成伤害。

如果在妊娠期间使用或患者在用药期间怀孕，告知患者潜在胎儿危险。

2、哺乳

尚不清楚博舒替尼(Bosutinib)或其代谢物是否分布到人乳、是否影响母乳喂养儿童或是否影响乳汁分泌。在哺乳大鼠乳汁中检测到。

治疗期间及末次给药后2周内避免母乳喂养。

3、有生育潜力的女性和男性

在开始博舒替尼(Bosutinib)治疗前，核实有生育潜力女性的妊娠状态。建议有生育潜力的女性在博舒替尼(Bosutinib)治疗期间及末次给药后2周内使用有效避孕。

4、儿童使用

博舒替尼(Bosutinib)在≥1岁新诊断慢性期Ph+CML或既往治疗失败的慢性期Ph+CML儿童中的安全性和有效性已确立。

5、老年使用

与较年轻成人相比，老年人（≥65岁）的安全性或有效性总体上无差异，但不能排除敏感性增加。≥75岁患者数据有限。

6、肝功能损伤

既往轻度至重度肝损伤患者中，消除半衰期延长，全身暴露和血浆峰浓度增加。

肝损伤患者QT间期延长风险增加。

对于既往轻度、中度或重度肝损伤患者，减少剂量。

7、肾功能损伤

既往中度至重度肾损伤患者中全身暴露增加。

轻度肾损伤不影响全身暴露。尚未在接受血液透析患者中研究。

对于既往中度或重度肾损伤患者，减少剂量。

药物相互作用

主要经CYP3A4代谢。

可能抑制胃肠道中的乳腺癌耐药蛋白（BRCP）；全身性抑制BRCP的可能性低。

在临床相关浓度下不太可能抑制有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3、有机阴离子转运体（OAT）1、OAT3、有机阳离子转运体（OCT）1或OCT2。

1、影响肝微粒体酶的药物和食物

中度或强效CYP3A抑制剂：可能发生药代动力学相互作用（博舒替尼(Bosutinib)全身暴露增加）。避免同时使用。

强效CYP3A诱导剂：可能发生药代动力学相互作用（博舒替尼(Bosutinib)血清浓度降低）。避免同时使用。

2、P-gp底物

与博舒替尼(Bosutinib)同时给药时，未观察到P-糖蛋白（P-gp）底物药代动力学具有临床显著差异。

3、特定药物和食物

阿瑞匹坦：可能增加博舒替尼(Bosutinib)浓度和全身暴露；避免同时使用。

达比加群：对达比加群药代动力学无临床显著影响。

葡萄柚或葡萄柚汁：可能增加博舒替尼(Bosutinib)浓度；避免同时使用。

酮康唑：增加博舒替尼(Bosutinib)AUC和峰浓度；避免同时使用。

质子泵抑制剂：兰索拉唑降低博舒替尼(Bosutinib)AUC和峰浓度；不推荐同时使用。考虑用H2受体拮抗剂或短效抗酸剂替代（在博舒替尼(Bosutinib)给药前或后2小时给药）。

利福平：降低博舒替尼(Bosutinib)AUC和峰浓度；避免同时使用。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：口服给药后，血浆峰浓度在4–6小时内达到。口服后绝对生物利用度为34%。

食物：口服片剂与高脂餐同服可使血浆峰浓度和AUC分别增加1.8倍和1.7倍。

在进食条件下，相同剂量下给予片剂或胶囊剂型，未观察到博舒替尼(Bosutinib)药代动力学具有临床显著差异。

将博舒替尼(Bosutinib)胶囊打开，内容物在使用前立即与苹果酱或酸奶混合后给药，未观察到博舒替尼(Bosutinib)药代动力学具有临床显著差异。

特殊人群：肝损伤患者（Child-PughA、B或C级）：与健康个体接受200mg剂量后相比，峰浓度分别增加2.4、2或1.5倍；AUC分别增加2.3、2或1.9倍。

肝损伤患者每日接受博舒替尼(Bosutinib)200mg后的全身暴露预计与肝功能正常者每日接受500mg时相似；博舒替尼(Bosutinib)200mg每日在肝损伤合并CML患者中的疗效未知。

中度（ClCr30–50mL/分钟）或重度（ClCr<30mL/分钟）肾损伤患者：与健康个体接受200mg剂量后相比，AUC分别增加1.4或1.6倍。

2、分布

程度：尚不清楚是否分布到人乳。

血浆蛋白结合率：94–96%。

3、消除

代谢：主要经CYP3A4代谢。

消除途径：经粪便（91.3%）和尿液（3.3%）消除。

半衰期：平均终末半衰期：22.5小时。

特殊人群：轻度至重度肝损伤患者：预计消除半衰期延长。

贮存要求

片剂，20–25°C（允许在15–30°C之间波动）。

胶囊，20–25°C（允许在15–30°C之间波动）。