博舒替尼(Bosutinib)的适应症及副作用

博舒替尼是由美国辉瑞公司研发的第二代酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML），涵盖慢性期、加速期及急变期患者，尤其适用于对既往治疗耐药或不耐受的病例。该药通过特异性抑制BCR-ABL融合蛋白及Src家族激酶活性，阻断白血病细胞增殖信号通路。

博舒替尼适应症

博舒替尼适用于治疗以下疾病：

1岁及以上成人、儿童费城染色体阳性慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期患者，包括新确诊、既往治疗耐药或不耐受患者。

既往治疗耐药或不耐受的成人费城染色体阳性慢性髓性白血病加速期、急变期患者。

博舒替尼用法用量

1、推荐剂量

每日1次随餐口服，整片吞服，不可切割、压碎、掰开或咀嚼。持续用药直至疾病进展或无法耐受不良反应。

胶囊可整粒吞服。无法吞服胶囊的患者，可打开胶囊，将内容物混入苹果酱或酸奶中服用。该方式不能替代正常正餐。

漏服超过12小时，跳过本次剂量，次日按常规剂量服药，不可双倍补服。

新确诊慢性期Ph+CML成人患者

推荐剂量：400mg，每日1次，随餐口服。

既往治疗耐药/不耐受慢性期、加速期、急变期Ph+CML成人患者。

推荐剂量：500mg，每日1次，随餐口服。

儿童患者

新确诊慢性期Ph+CML：300mg/m²，每日1次随餐口服。

既往治疗耐药/不耐受慢性期Ph+CML：400mg/m²，每日1次随餐口服。

可搭配不同规格片剂/胶囊达到目标剂量。

胶囊混合苹果酱/酸奶服用方法

取出所需胶囊，小心打开，全部药粉混入常温苹果酱或酸奶中，立即整片服下、不可咀嚼。

混合药液不可储存，需当场用完。未全部服完无需补量，次日正常用药即可。

2、剂量上调

成人患者：初始剂量未达到血液学、细胞遗传学、分子学疗效，且无3级及以上不良反应，可每次加量100mg，最高每日600mg。

儿童患者：

体表面积＜1.1m²：3个月疗效不佳，每次加50mg，最多较起始剂量加100mg。

体表面积≥1.1m²：同成人方案，每次加100mg。

成人、儿童每日最大剂量均为600mg。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

3、非血液学不良反应剂量调整

肝转氨酶升高

转氨酶＞5倍正常值上限：暂停用药，恢复至≤2.5倍上限后，降至400mg每日服用。4周未恢复则永久停药。

转氨酶≥3倍上限+胆红素＞2倍上限、碱性磷酸酶＜2倍上限（海氏法则）：立即永久停药。

腹泻

3~4级腹泻：暂停用药，恢复至1级及以下后，按400mg每日恢复治疗。

其他中重度非血液毒性

暂停用药至症状缓解，减量100mg重启。病情允许可回调至原起始剂量。

儿童调整规则：

体表面积＜1.1m²：每次减量50mg。

体表面积≥1.1m²：同成人减量方案。

博舒替尼不良反应

成年及儿童慢性髓性白血病患者中：

发生率≥20%常见不良反应

腹泻、腹痛、呕吐、恶心、皮疹、疲乏、肝功能异常、头痛、发热、食欲下降、呼吸道感染、便秘。

发生率≥20%常见实验室检查异常

肌酐升高、血红蛋白降低、淋巴细胞计数降低、血小板减少、谷丙转氨酶（ALT）升高、血钙降低、白细胞计数降低、谷草转氨酶（AST）升高、中性粒细胞绝对值降低、血糖升高、血磷降低、尿酸升高、碱性磷酸酶升高、脂肪酶升高、肌酸激酶升高、淀粉酶升高。

博舒替尼禁忌症

博舒替尼禁用于既往对本品存在超敏反应史的患者，过敏反应包括过敏性休克。

博舒替尼注意事项

1、胃肠道毒性

使用博舒替尼治疗可出现腹泻、恶心、呕吐、腹痛。应遵循临床常规方案监测并干预，包括止泻药、止吐药、补液支持治疗。

新确诊费城染色体阳性慢性髓性白血病成人随机试验：所有级别腹泻中位发作时间4天，单次事件中位持续时长3天。

既往治疗耐药/不耐受白血病成人单臂研究（546例）：腹泻中位发作2天，持续2天。人均腹泻发作中位数3次（1~268次）。

儿童患者（49例）：腹泻中位发作2天，持续2天。人均发作中位数2次（1~198次）。

根据胃肠道不良反应严重程度，酌情暂停用药、减量或永久停药。

2、骨髓抑制

本品可引发血小板减少、贫血、中性粒细胞减少。

用药首月每周复查血常规，之后每月复查，或按需监测。出现骨髓抑制时酌情暂停、减量、停药。

3、肝脏毒性

博舒替尼可引起转氨酶（ALT、AST）升高。临床试验中出现2例符合药物性肝损伤病例：转氨酶≥3倍正常值上限、总胆红素＞2倍上限、碱性磷酸酶＜2倍上限，无其他诱因。

新确诊患者：ALT升高发生率68.3%，AST升高56%。73%转氨酶升高发生在前3个月。

既往耐药/不耐受患者：ALT升高53.3%，AST升高46.7%。81%异常出现于用药前3个月。

儿童患者：ALT升高59%，AST升高51%。84%异常发生在前3个月。

用药前3个月每月复查肝功能，转氨酶升高患者加密监测。按需暂停、减量、停药。

4、心血管毒性

本品可诱发心力衰竭、左心功能不全、心肌缺血事件。既往经治患者、高龄、有心衰病史人群风险更高。糖尿病、肥胖、高血压、血管病史患者缺血事件风险升高。

对比伊马替尼：博舒替尼心衰发生率1.9%vs0.8%。心肌缺血4.9%vs0.8%。

既往耐药患者：心衰5.3%，心肌缺血5.1%。

儿童多为1~2级轻微心脏事件：心动过速、心绞痛、束支传导阻滞等。

密切监测心衰、缺血相关症状，按需中断、减量、停药。

5、体液潴留

用药可出现心包积液、胸腔积液、肺水肿、外周水肿。

新确诊成人：3例3级严重体液潴留。

既往耐药患者：6%出现3~4级积液/水肿。

儿童少见轻度心包、外周、面部水肿。

常规对症处理，必要时暂停、减量、终止治疗。

6、肾脏毒性

用药后患者估算肾小球滤过率eGFR下降。汇总1372例患者长期数据（中位用药24个月），多数患者肾功能出现不同程度下降。

儿童人群中：基线肾功能正常者45%降至轻度异常。基线轻度异常者40%进展至中度异常。

用药基线及全程定期监测肾功能，肾病、肾损伤高危人群重点随访，肾功能异常及时调整剂量。

7、胚胎-胎儿毒性

动物试验证实本品可致胎儿畸形、胚胎死亡、发育异常。

孕妇用药可能严重伤害胎儿，尚无人类孕期安全数据。

育龄女性治疗期间+末次用药后2周内必须严格有效避孕。

博舒替尼特殊人群用药

1、孕妇用药

结合动物试验结果及药物作用机制，孕妇使用博舒替尼可对胎儿造成损害。

目前尚无孕妇用药相关数据可评估药物相关胎儿风险。大鼠、兔生殖毒性试验显示，器官形成期口服博舒替尼，母体暴露量仅为成人每日500mg给药暴露量1.2倍时，即可引发胎儿发育异常、胚胎胎仔死亡、生长发育异常等不良结局。应告知孕妇本品存在胎儿潜在风险。

2、哺乳期用药

尚无博舒替尼及其代谢物在人乳中含量、对哺乳婴儿及泌乳量影响的数据。但试验证实博舒替尼可进入哺乳期大鼠乳汁。为避免哺乳婴儿发生严重不良反应，用药期间及末次给药后2周内禁止哺乳。

3、育龄期男女用药

结合动物试验结果，本品可致孕妇胎儿损伤。

妊娠检查

育龄女性开始本品治疗前，必须进行妊娠检测。

避孕措施

育龄女性在用药期间及末次给药后2周内，需采取高效避孕方式（妊娠率＜1%）。

生育能力

尚未开展人类生育相关研究。动物试验提示，博舒替尼可能损害育龄男女生育能力。

4、儿童用药

1岁及以上儿童费城染色体阳性慢性期慢性髓性白血病：新确诊患者、既往治疗耐药或不耐受患者，使用本品的安全性与有效性已确立。

1岁以下新确诊费城染色体阳性慢性期慢粒、1岁以下既往治疗耐药/不耐受费城染色体阳性慢粒、费城染色体阳性加速期/急变期慢粒患儿，本品安全性与有效性尚未确立。

5、老年用药

在慢粒既往治疗耐药/不耐受临床试验中，65岁及以上患者占20%，75岁及以上占4%。新确诊慢粒268例受试者中，65岁及以上占20%，75岁及以上占5%。

老年患者与年轻患者整体安全性、疗效无显著差异，临床数据未显示疗效差异，但不能排除高龄患者敏感性更高。

6、肾功能不全

基线中度肾功能不全（C-G公式估算肌酐清除率30~50mL/min）、重度肾功能不全（肌酐清除率＜30mL/min）患者，需降低本品起始剂量。用药期间肾功能下降、无法耐受起始剂量者，按毒性相关方案调整剂量。尚未开展血液透析患者用药研究。

7、肝功能不全

Child-PughA、B、C级肝功能不全患者，均需下调本品用药剂量。

博舒替尼药物相互作用

其他药物对博舒替尼的影响

强效及中度CYP3A抑制剂

禁止本品与强效、中度CYP3A抑制剂合用。博舒替尼为CYP3A底物，合用此类药物会升高博舒替尼血药峰浓度（Cmax）与药时曲线下面积（AUC），进而升高药物毒性风险。

强效CYP3A诱导剂

禁止本品与强效CYP3A诱导剂合用。博舒替尼为CYP3A底物，合用强效CYP3A诱导剂会降低博舒替尼血药峰浓度与药时曲线下面积，可能导致本品疗效下降。

质子泵抑制剂（PPI）

不建议联用质子泵抑制剂，可改用短效抗酸药或H2受体拮抗剂，且与本品服药间隔超过2小时。博舒替尼水溶性受pH值影响，联用质子泵抑制剂会降低其血药峰浓度与药时曲线下面积，降低药效。

博舒替尼药物过量

临床试验中博舒替尼过量病例极少，暂无过量相关严重不良事件报告。发生药物过量患者，应密切监测，并给予对症支持治疗。

博舒替尼药代动力学

博舒替尼药代动力学在成年慢性髓性白血病患者进食后口服给药条件下进行评估，除特殊说明外，数据均以几何均值（变异系数%）表示。

在口服剂量200~800mg范围内（为获批最大推荐剂量600mg的0.33~1.3倍），博舒替尼血药峰浓度（Cmax）、药时曲线下面积（AUC）随剂量成比例升高。

多次口服博舒替尼400mg达稳态后：Cmax为127ng/mL（31%）、谷浓度（Ctrough）68ng/mL（39%）、AUC2370ng・h/mL（34%）。

多次口服博舒替尼500mg达稳态后：Cmax为171ng/mL（38%）、谷浓度91ng/mL（42%）、AUC3150ng・h/mL（38%）。

进食状态下，相同剂量本品片剂与胶囊剂型，博舒替尼药代动力学无临床显著差异。

吸收

健康受试者进食后单次口服博舒替尼500mg，药物达峰中位时间（tmax）为6.0小时（最小值6.0，最大值6.0）。

本品绝对生物利用度为34%。

食物影响

与空腹给药相比，健康受试者高脂餐联用本品片剂：Cmax升高1.8倍，AUC升高1.7倍。

高脂餐联用本品胶囊：Cmax升高1.6倍，AUC升高1.5倍。

高脂餐总热量800~1000大卡，其中蛋白质热量约150大卡、碳水化合物250大卡、脂肪500~600大卡。

将胶囊打开，内容物与苹果酱/酸奶混合后即刻服用，博舒替尼药代动力学无临床显著异常。

分布

单次口服500mg博舒替尼后，药物平均表观分布容积为6080±1230L。体外试验博舒替尼血浆蛋白结合率94%，离体试验为96%，结合率不随药物浓度变化。

消除

单次口服本品后，博舒替尼终末消除半衰期均值为22.5±1.7小时，表观清除率均值189±48L/h。

代谢

博舒替尼主要经CYP3A4酶代谢。

排泄

空腹单次服用碳14放射性标记博舒替尼后：

给药总量91.3%经粪便排出，3.3%经尿液排出。